具有可分离的组织穿透构件的可摄取装置的制作方法

本发明涉及可摄取装置，其适合于被吞咽到患者的内腔中并且具有成形为穿透内腔壁的组织的组织穿透构件。

背景技术：

1、在本发明的公开内容中，主要提及通过递送胰岛素来治疗糖尿病，然而，这仅仅是本发明的示例性用途。

2、许多人患有疾病，如糖尿病，这需要他们定期且经常每天接受药物注射。为了治疗疾病，这些人需要执行不同的任务，这些任务可能被认为是复杂的并且可能会感到不适。此外，他们还需要在外出时随身携带注射装置、针头和药品。因此，如果能够基于片剂或胶囊的口服摄入进行治疗，则将被认为是对此类疾病的治疗的显著改进。

3、然而，这样的解决方案很难实现，因为基于蛋白质的药物在摄入时将被降解和消化而不是被吸收。

4、为了提供通过口服摄入将胰岛素递送到血流中的有效解决方案，药物必须首先递送到胃肠道的内腔中，并进一步递送到胃肠道的壁(内腔壁)中。这带来了若干挑战，其中包括：(1)必须保护药物不被胃中的酸降解或消化。(2)药物必须在胃中时或在下胃肠道中时(即在胃之后)释放，这限制了药物释放的机会窗口。(3)药物必须在内腔壁处递送，以限制暴露于胃和下胃肠道中流体降解环境的时间。如果不在壁处释放，则药物在从释放点到壁的行进过程中可能会被降解，或者可能穿过下胃肠道而不被吸收，除非受到保护而不受分解流体的影响。

5、涉及活性剂的口服给药并解决上述一项或多项挑战的现有技术参考文献包括wo2018/213600 a1和us2017/156347 a1。

6、已经提出了可摄取胶囊，其包括由包含治疗有效负载的制剂形成的作为固体形成的递送构件，其中该递送构件被迫从胶囊进入内腔壁的组织中以递送有效负载。有效负载被插入组织中，并将随着时间的推移溶解并被吸收到患者体内。即使胶囊可能能够相对于目标部位正确地定向，但它在有效负载部署后仍然能够移动到另一个位置。这带来了由于胶囊的移动，有效负载将部分或全部从目标部位移除的风险。

7、考虑到上述内容，本发明的一个目的是提供一种可摄取装置，其用于吞咽到胃肠道的内腔中，并且高度有效且可靠地确保递送构件向组织中的正确沉积。

技术实现思路

1、在本发明的公开内容中，将描述实现上述一个或多个目的或将实现从以下公开内容以及示例性实施例的描述中将会明显看出的目的的实施例和方面。

2、因此，在本发明的第一方面，提供了一种适合于吞咽到患者胃肠道的内腔中的可摄取装置，所述内腔具有内腔壁，所述可摄取装置包括：

3、-壳体，其限定内部中空并且包括布置在该内部中空内的止动几何形状和出口孔，

4、-可布置在所述壳体中的组织穿透构件，所述组织穿透构件具有组织穿透第一端、与所述第一端相对的第二端以及在所述第一端与第二端之间的径向面向外的表面，以及

5、-致动器布置，其包括：

6、a)配置成沿轴线从第一位置向第二位置移动的推动部分，所述推动部分被配置成向所述组织穿透构件上提供力，以使所述组织穿透构件从所述壳体内的初始位置向安放位置移动，在所述安放位置，所述组织穿透构件的至少一部分处于所述壳体的外部并且至少部分地安放在所述内腔壁的组织中，以及

7、b)保持器部分，其与所述推动部分联接，以用于与所述推动部分一起进行初始轴向运动，其中当所述推动部分采取所述第一位置时，所述保持器部分可释放地保持所述组织穿透构件处于轴向保持接合，

8、其中，当所述推动部分朝向所述第二位置移动时，所述组织穿透构件被移动到组织中，直到所述保持器部分与所述壳体的所述止动几何形状接合，从而轴向停止所述保持器部分，此后所述推动部分进一步移动以释放所述轴向保持接合并将所述组织穿透构件推进到其安放位置。

9、根据第一方面，所述组织穿透构件在相对于组织穿透构件从壳体内的初始位置向安放位置移动的时间点有效地与所述推动部分脱离。因此，与所述可摄取装置的壳体相对于目标组织意外移动(这可能会使所述组织穿透构件远离指定位置移动)相关的风险变得不那么严重。

10、此外，对于其中所述组织穿透构件构成治疗有效负载的一部分或包含治疗有效负载的应用，与其中仅仅组织穿透构件的一部分被安放在组织内的现有技术解决方案相比，根据第一方面的解决方案使得更大百分比的治疗有效负载能够用于安放在组织中并随后释放到血流中。

11、在一些实施例中，所述止动几何形状由壳体外壳形成。在其他实施例中，所述止动几何形状由相对于壳体外壳固定地安装的部件形成。在不同的实施例中，所述保持器部分可以配置成与所述壳体的止动几何形状直接接合。在其他实施例中，所述保持器部分通过一个或多个中间部件与所述壳体的止动几何形状接合。

12、在一些实施例中，当所述组织穿透构件采取初始位置时，所述保持器部分采取起始位置，并且其中所述保持器部分通过相对于所述推动部分的从动运动而移位，从所述起始位置朝向所述止动几何形状移动。

13、在一些形式中，当采取起始位置时，所述保持器部分与所述推动部分处于摩擦接合，并且其中，当所述保持器部分与所述止动几何形状接合时，所述推动部分克服所述摩擦接合。

14、在进一步的形式中，当采取起始位置时，所述保持器部分可释放地接合所述推动部分，例如通过摩擦接合或卡扣接合，并且其中，当所述保持器部分与所述止动几何形状接合时，所述推动部分从与所述保持器部分的接合中释放。

15、在所述可摄取装置的进一步的形式中，所述保持器部分形成为套筒，当所述保持器部分相对于所述推动部分从动时，所述套筒将所述推动部分与所述组织穿透构件互相连接。

16、在一些实施例中，所述保持器部分可包括至少一个径向弹性夹紧构件，所述径向弹性夹紧构件向所述组织穿透构件上提供径向向内指向的力，其中所述径向弹性夹紧构件与所述壳体的所述止动几何形状协作以在所述保持器部分接合所述止动几何形状时释放所述径向向内指向的力。

17、在一些进一步的实施例中，所述保持器部分限定面向远侧的端面，并且其中，当所述保持器部分保持所述组织穿透构件处于轴向保持接合时，所述面向远侧的端面至少部分地环绕所述组织穿透构件，而所述组织穿透构件从所述保持器部分的所述面向远侧的端面向远侧延伸。

18、在更进一步的形式中，所述保持器部分包括至少一个从所述保持器部分的所述面向远侧的端面轴向突出的穿刺部分，所述至少一个穿刺部分轴向延伸超过所述组织穿透构件的第一端。在不同的实施例中，当所述推动部分采取第一位置时，所述穿刺部分轴向向远侧突出超过所述组织穿透构件的远端，例如通过比所述组织穿透构件的第一端进一步向远侧突出0.5mm至3mm范围内的距离。

19、在一些实施例中，所述推动部分和所述保持器部分形成为由可变形材料形成的一体形成的构件，并且其中所述保持器部分在接合所述止动几何形状时变形以释放保持力。

20、在更进一步的实施例中，另外的止动特征与壳体相关联，所述另外的止动特征被配置成当所述推动部分采取第二位置时阻挡所述推动部分的轴向运动。在一些实施例中，所述另外的止动特征由壳体外壳形成。在其他实施例中，所述另外的止动特征由相对于壳体外壳固定地安装的部件形成。在不同的实施例中，所述推动部分可以配置成与壳体的所述另外的止动特征直接接合。在其他实施例中，所述推动部分通过一个或多个中间部件与壳体的所述另外的止动特征接合。

21、所述壳体可以形成为包括围绕所述出口孔的外表面部分，其中所述出口孔允许所述组织穿透构件、所述保持器部分和所述推动部分突出穿过所述出口孔，并且其中所述推动部分在其第二位置将所述组织穿透构件的第一端推动离所述外表面部分预定的距离，所述预定的距离选自3至7mm，如4至6mm，以及如4.5至5.5mm。

22、所述壳体可以如此配置，使得外表面部分围绕所述出口孔，所述出口孔允许所述组织穿透构件和所述推动部分突出穿过所述出口孔，并且其中所述推动部分在其第二位置将组织穿透构件的第二端推动离所述外表面部分预定的距离，所述预定的距离选自1至5mm，如2至4.5mm，以及如2.5至4mm。

23、在一些进一步的形式中，当所述组织穿透构件采取初始位置时，所述组织穿透第一端相对于围绕所述出口孔的外表面部分轴向分离一分离距离，从而使所述组织穿透构件能够朝向目标位置处的组织推进与分离距离相对应的加速行程，该分离距离在0.5mm至3mm的范围内，如1mm至2.5mm的范围内选择。

24、在进一步的实施例中，所述推动部分和所述保持器部分包括配置成突出穿过所述出口孔的突出区段，并且其中所述突出区段的至少一部分由配置成在暴露于胃液时例如通过降解、软化或膨胀而改变形状的材料制成。

25、在一些形式中，所述组织穿透构件是部分或完全由包含治疗有效负载的制剂形成的固体，其中所述组织穿透构件由可溶解材料制成，该可溶解材料当插入内腔壁的组织中时溶解，以将至少一部分所述治疗有效负载递送到组织中。

26、在替代形式中，所述组织穿透构件的外部部分限定包围体，并且其中包含治疗活性物质的制剂形成容纳在所述包围体内的液体、凝胶或粉末。

27、在一些实施例中，所述致动器布置包括能量源，该能量源被配置用于为所述组织穿透构件提供动力，以使其从壳体向内腔壁中的安放位置推进，并且其中触发器布置与所述致动器布置联接，以用于启动能量从所述能量源的释放，从而将所述推动部分从第一位置向第二位置驱动。

28、在一些实施例中，所述致动器布置包括驱动弹簧，如压缩弹簧或张力弹簧，该弹簧被张紧或配置成张紧，以便为所述推动部分从第一位置向第二位置的运动提供动力。

29、在一些形式中，所述可摄取装置被配置为自定向胶囊装置，其中当所述自定向胶囊装置至少部分地被内腔壁的组织支撑时，所述自定向胶囊装置以允许所述组织穿透构件插入内腔壁中的方向定向。

30、在一些进一步的形式中，当所述组织穿透构件采取初始位置时，所述组织穿透第一端与所述出口孔轴向分离一分离距离，从而使所述组织穿透构件能够朝向所述出口孔推进与该分离距离相对应的加速行程。示例性的分离距离可以被设置为大于0.5mm，如大于1mm，如大于1.5mm，如大于2mm，如大于3mm。

31、在一些形式中，所述推动部分和/或组织穿透构件被配置成沿轴线运动。在其他形式中，所述部件可以沿非线性路径如弯曲路径移动。

32、在一些形式中，所述致动器布置包括毂(hub)，该毂包括至少一对闩锁和保持部分，该保持部分构造成将所述毂保持在致动前配置。对于每对闩锁和保持部分，所述可摄取装置限定了可溶解的击发构件(该可溶解击发构件在流体如生物流体中至少部分地溶解)、由所述壳体和毂之一包含的保持部分以及由所述壳体和毂中的另一者包含的可偏转闩锁。所述可偏转闩锁可以配置成相对于轴线横向运动，并且所述可偏转闩锁限定了具有阻挡部分的第一表面，以及与第一表面相对设置且配置成与所述可溶解击发构件相互作用的支撑表面。在致动前配置下，所述可偏转闩锁的阻挡部分以闩锁接合的方式接合所述保持部分，并且所述可偏转闩锁的支撑表面与所述可溶解击发构件相互作用以限制所述可偏转闩锁的运动，从而防止闩锁接合的释放。在其中所述可溶解击发构件已至少部分溶解的致动后配置下，允许所述可偏转闩锁移动，从而释放所述可偏转闩锁的阻挡部分与所述保持部分之间的闩锁接合，以允许能量源致动/击发所述毂。

33、通过这种布置，可溶解部分不具有承载所述能量源的全部功率或载荷的可溶解构件，而是设计为简单地阻挡机械激活系统。该机械激活系统可以设计为依靠由合适的高强度材料如塑料制成的零件，并且不会留下任何可能堵塞该机械激活系统的未溶解碎片。

34、在示例性实施例中，所述可偏转闩锁被配置成相对于轴线径向运动。在一些示例中，击发轴和毂运动是直线的。在其他示例性实施例中，击发轴可以不是直线的，例如，所述毂的击发轨迹可以是弧形的或弯曲的，或者可以包括弧形或弯曲的轨迹。据此，所述闩锁可以配置成相对于所述毂的轨迹横向移动以释放所述毂。

35、在示例性实施例中，设置多对闩锁和保持部分，如两对、三对、四对、五对或更多对闩锁和保持部分，这些闩锁和保持部分对围绕轴线均等地布置。

36、在一些实施例中，所述可溶解击发构件对于所有闩锁和保持部分对是共用的。

37、在进一步的实施例中，所述可溶解击发构件沿轴线布置，其中至少一对闩锁和保持部分径向布置在所述可溶解击发构件的外侧。

38、在其他变型中，一个或多个可溶解击发构件例如以围绕轴线的环形配置布置，其中所述一个或多个可溶解击发构件环绕至少一对闩锁和保持部分。

39、所述胶囊可包括一个或多个开口，以允许生物流体如胃液进入胶囊以用于溶解所述可溶解的击发构件。

40、在一些实施例中，所述能量源是或包括至少一个配置为驱动弹簧的弹簧。示例性弹簧包括压缩弹簧、扭转弹簧、板簧或恒力弹簧。该弹簧可以张紧或配置成张紧以便为所述毂提供动力。用于致动器的其他非限制性示例性类型的能量源包括压缩气体致动器或气体发生器。在一些实施例中，在致动前配置下，所述能量源向所述毂上施加载荷，由此沿轴线偏压所述毂。在其他实施例中，所述能量源被配置成仅在触发所述可摄取装置的触发器构件或机构时才向所述毂上施加载荷。

41、在示例性实施例中，所述可摄取装置被配置成被患者吞咽并行进到患者胃肠道的内腔中，如胃、小肠或大肠中。所述装置的胶囊可以具有一定的形状和尺寸，以允许其被诸如人的受试者吞咽。

42、在更进一步的示例性实施例中，所述可摄取装置被配置为自回正胶囊，其中当所述自回正胶囊至少部分地被内腔壁的组织支撑时，所述自回正胶囊以允许所述递送构件插入内腔壁中的方向定向，以将至少一部分治疗有效负载递送到组织中。在某些实施例中，所述可摄取装置可以配置为自回正胶囊装置，其具有几何中心和沿着轴线从几何中心偏移的质心，其中当该胶囊装置被内腔壁的组织支撑同时被定向为使得质心从几何中心横向偏移时，该胶囊装置由于重力作用而经受外部施加的扭矩，以将该胶囊装置定向成轴线沿重力方向定向，从而使得所述递送构件能够与目标位置处的内腔壁相互作用。

43、在某些实施例中，所述自回正胶囊可以配置成限定单静态主体(monostaticbody)，如或型形状，当以该主体的单一稳定取向以外的任何取向放置在表面上时，该主体将趋向于重新定向为其单一稳定取向。在典型的实施例中，所述主体的单一稳定取向使出口孔对齐，使得所述出口孔垂直向下面向目标位置处的支撑组织。

44、在一些实施例中，所述致动器布置的致动由胃肠道环境敏感的机构来控制。

45、胃肠道环境敏感的机构可包括触发器构件，其中该触发器构件的特征在于以下至少之一：

46、a)该触发器构件包括由于胃肠道中的ph变化而降解、腐蚀和/或溶解的材料；

47、b)该触发器构件包括由于胃肠道中的ph而降解、腐蚀和/或溶解的材料；

48、c)该触发器构件包括由于胃肠道中存在酶而降解、腐蚀和/或溶解的材料；以及

49、d)该触发器构件包括由于胃肠道中的酶浓度变化而降解、腐蚀和/或溶解的材料。

50、在替代形式中，所述触发器布置还可以是或包括电子触发器。

51、在本发明的第二方面，提供了一种适合于吞咽到患者胃肠道的内腔中的可摄取装置，所述内腔具有内腔壁，所述可摄取装置包括：

52、-壳体，其限定内部中空并且包括布置在该内部中空内的止动几何形状，

53、-可布置在所述壳体中的组织穿透构件，所述组织穿透构件具有组织穿透第一端、与所述第一端相对的第二端以及在所述第一端与第二端之间的径向面向外的表面，以及

54、-致动器布置，其包括：

55、a)配置成从第一位置向第二位置移动的推动部分，所述推动部分被配置成向所述组织穿透构件上提供力，以使所述组织穿透构件从所述壳体内的初始位置向安放位置移动，在所述安放位置，所述组织穿透构件的至少一部分处于所述壳体的外部并且至少部分地安放在所述内腔壁的组织中，以及

56、b)保持器部分，当所述推动部分采取第一位置时，所述保持器部分通过例如在所述组织穿透构件的径向面向外的表面上施加保持力而可释放地保持所述组织穿透构件，

57、其中，当所述推动部分朝向第二位置移动时，所述保持器部分与所述壳体的所述止动几何形状接合以启动保持力的释放，此后所述推动部分进一步朝向第二位置移动，直到所述组织穿透构件采取其安放位置。

58、在替代实施例中，与第一方面相关定义的任何特征均可以与第二实施例相结合。

59、通过上述布置，口服施用的原料药可被安全且可靠地递送到活哺乳动物受试者的胃壁或肠壁中。该原料药可以是例如固体、包封固体、液体、凝胶或粉末的形式，或它们的任意组合。

60、如本文所用的，术语“药物”、“原料药”或“有效负载”旨在涵盖能被递送至指定目标部位之内或之上的任何药物制剂。该药物可以是单药化合物或预混合或共同配制的多药化合物。代表性药物包括诸如肽(例如胰岛素、含有胰岛素的药物、含有glp-1的药物及其衍生物)、蛋白质和激素、生物衍生剂或活性剂、激素和基于基因的药剂、营养配方和固体、粉末或液体形式的其他物质等药剂。具体地，该药物可以是胰岛素或含有glp-1的药物，这包括其类似物以及与一种或多种其他药物的组合。