包含骨桥蛋白（OPN）的组合物的制作方法

本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，这些组合物用于治疗和/或预防哺乳动物，诸如人，特别是婴儿、幼儿和学龄前儿童中的病毒感染。

背景技术：

1、当病毒在宿主细胞内增殖时，发生病毒感染，并且因此利用宿主的资源来促进其自身的倍增。病毒感染也可干扰宿主的正常功能，并且可导致更严重的感染相关病症，包括并发或继发性细菌感染和相关抗生素使用的风险增加，以及生命后期的长期改变和随后的炎性疾病。

2、病毒性呼吸道感染，诸如呼吸道合胞病毒(rsv)，影响近90％的两岁儿童(karpinnen等人，clin microbiol infect，2016；22；208.e1-e6)并且经常导致细支气管炎，一种在婴儿和幼儿中的炎性支气管反应(pickles等人，j pathol，2015；235；266-276)。呼吸道病毒主要感染气道上皮细胞。较高的病毒载量与增加的细支气管炎严重程度相关，并且相反，婴儿中的迅速病毒载量降低与较快的疾病消退相关(pickles等人，j pathol，2015；235；266-276)。已充分证明，在rsv感染期间，感染的和坏死的上皮细胞促成呼吸道阻塞和炎症(pickles等人，j pathol，2015；235；266-276)并且因此上皮细胞脱落是病毒细支气管炎的特征并且与疾病严重程度相关(johnson等人，mod pathol，2007；20；108-119)。已知浆细胞样树突细胞(pdc)在rsv感染期间对病理具有保护作用，并且包括cd4+和cd8+ t细胞的适应性免疫应答在从呼吸道清除病毒中是重要的(openshaw等人，annu rev immunol，2017；35；501-532)。然而，如果免疫防御应答失调，那么炎性粒细胞，诸如嗜中性粒细胞与cd4+和cd8+ t细胞应答一起也可导致呼吸道病毒感染后的免疫病理学(newton等人，seminimmunopathol，2016；38；471-482)。此外，此不受控制的炎性反应也可导致病理性气道平滑肌重塑，这是一种据报道在生命早期开始的哮喘的标志性特征(o’reilly等人，jaci，2013；131；1024-1032)以及在慢性阻塞性肺病(copd)的发病机理中起重要作用(yan f等人，jtransl med，2018；16；262-270)。

3、母乳喂养是降低婴儿病毒感染的严重程度的公认因素。

4、以前已经证明，饮食opn在肠内和全身递送有益效果，包括保护性免疫应答。早期生活饮食补充牛opn减少了由脂多糖(lps)施用引起的炎症(jiang等人jpgn，2020；71；125-131)和喂养补充有牛opn的配方食品的婴儿具有更类似于母乳喂养的婴儿的免疫细胞概况(west等人pediatr res，2017；82；63-71)。此外，口服施用哺乳动物乳opn在施用疫苗后通过增强的体液免疫增强了对传染病的免疫抗性(wo 2015/001092 a1)。

技术实现思路

1、使用小鼠肺炎病毒(pvm)诱导的细支气管炎的新生小鼠模型和生命早期营养干预，本案发明人令人惊讶地证明饮食opn的缺乏增加了对呼吸道病毒感染的易感性。与由opn充足的母鼠饲养的对照相比，由opn缺乏的母鼠饲养的幼鼠表现出病毒负荷增加、失调的免疫应答和病理性气道平滑肌重塑。饮食补充opn足以减少病毒负荷、气道上皮脱落和病理性气道平滑肌重塑。具体地，生命早期补充opn产生了增强的免疫防御，其特征在于在感染高峰时肺浆细胞样树突细胞(pdc)、cd4+和cd8+ t细胞应答的动态增加，这与病毒清除后炎症的迅速消退相关。

2、这些发现支持了opn在早期生命中提供针对病毒感染(特别是病毒细支气管炎)的保护作用的关键功能，并且揭示了opn建立与较快的疾病消退相关的有效的抗病毒免疫应答的功能性益处。考虑到生命早期中的病毒性气道感染代表了随后哮喘的主要独立风险因子，饮食opn补充还可以预防与生命早期中的呼吸道感染相关的长期并发症。

3、因此，在第一方面，本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，其用于治疗和/或预防哺乳动物中的病毒感染，特别是呼吸道病毒感染。

4、本发明的第一方面还可以表述为用于治疗和/或预防哺乳动物中的病毒感染，特别是呼吸道病毒感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含骨桥蛋白(opn)的组合物。

5、另选地，本发明的第一方面还可以表述为骨桥蛋白(opn)用于制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的病毒感染，特别是呼吸道病毒感染的组合物的用途。

6、在第三方面，本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，其用于降低哺乳动物感染病毒感染，特别是呼吸道病毒感染的风险，和/或用于减轻哺乳动物中与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的症状。

7、本发明的第二方面还可以被配制为用于降低哺乳动物感染病毒感染，特别是呼吸道病毒感染的风险和/或用于降低哺乳动物中与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含骨桥蛋白(opn)的组合物。

8、另选地，本发明的第三方面还可以表述为骨桥蛋白(opn)用于制备用于降低哺乳动物感染病毒感染，特别是呼吸道病毒感染的风险和/或用于减轻哺乳动物中与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的症状的组合物的用途。

9、在第三方面，本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，其用于预防哺乳动物感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染或降低哺乳动物感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染的风险。

10、换句话说，第三方面涉及用于预防感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染或降低感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒感染相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含骨桥蛋白(opn)的组合物。

11、第三方面还可以表述为骨桥蛋白(opn)用于制备用于预防哺乳动物感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染或降低哺乳动物感染与病毒感染，特别是呼吸道病毒相关的细菌合并感染和/或细菌继发性感染的风险的组合物的用途。

12、在第四方面，本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，所述组合物用于预防哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病的风险。

13、另选地，本发明的第四方面可以表达为用于预防哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含骨桥蛋白(opn)的组合物。

14、本发明的第四方面的另一个替代配制是骨桥蛋白(opn)用于制备用于预防哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病或降低哺乳动物中过敏原致敏和/或发生过敏性呼吸道疾病的风险的组合物的用途。

15、最终，在第五方面，本发明涉及包含骨桥蛋白(opn)的组合物，其用于预防哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)或降低哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)的风险。

16、换句话说，第五方面涉及用于预防肺部疾病(包括慢性阻塞性肺病)或降低肺部疾病(包括慢性阻塞性肺病)的风险的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含骨桥蛋白(opn)的组合物。

17、本发明的第五方面的另一种替代配制是骨桥蛋白(opn)用于制备用于预防哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)或降低哺乳动物中的肺部疾病(包括慢性阻塞性肺部疾病)的风险的组合物的用途。