一种递送药物的水凝胶载体组合物的制作方法

本发明涉及生物材料和生物医学领域。具体涉及一种用于递送载体的水凝胶组合物。

背景技术：

1、水凝胶已经成为了新型应用的先进材料，其应用范围从药物递送到伤口敷料愈合、增强视力的隐形眼镜、食品、组织工程和许多其他技术应用。其中基于水凝胶的药物递送系统越来越引起科学界的关注，这种系统可作为治疗各种疾病的药物仓库。人体的许多部位都含有以细胞外基质、胶原蛋白、粘液、明胶、软骨、半月板、表皮、玻璃体液和肌腱形式存在的水凝胶。水凝胶的亲水性和3d结构使它们具有保持大量水或生物液体的能力。水凝胶由动态交联结构组成，这使它们能够保持水凝胶网络的完整性。水凝胶支架中高含水量的存在有助于营养物质的扩散。它们还具有与天然细胞外基质(ecm)极其相似的弹性和柔韧性，可为周围细胞提供结构和生化支持，有很好的生物相容性，这些性质促使水凝胶成为用于药物递送的新型材料。水凝胶以其独特的性能广泛用于药物释放制剂和组织工程，通过将目标药物封装在水凝胶基质中从而组装成为载药水凝胶，内部的多孔结构可以通过渗透达到药物释放的目的。

2、作为药物载体的水凝胶，其药物担载和释放性能一方面取决于水凝胶的物理和化学性质，另一方面也取决于治疗本身。实际上，水凝胶材料的选择、网络结构的形成、药物担载的机理都应充分考虑，以弥补药物本身性质的不足(如脂溶性、带电荷等)及药物作用机理的不足(如释放速率是否太快，药物是否是高度裸需等)。药物的担载主要有3种方法：扩散，包埋，栓系。最简单的药物担载方法是将充分形成的水凝胶置入被药物所饱和的介质中。依据水凝胶孔径的大小、药物的尺寸及它们的化学性质，药物分子会缓慢扩散至水凝胶中。当水凝胶置入体内，药物会自由扩散出水凝胶，进入邻近组织。这种方法对小分子药物的担载十分有效，但像多肽、蛋白这样的大分子药物，则不易在水凝胶的小孔隙中移动；同时这种方法进行的药物担载也需耗费很长的时间。对于较大的药物分子，则须将药物与高分子溶液混合，然后再加交联剂进行交联，在凝胶化过程中将药物分子包埋其中，需要注意的是，必须充分考虑药物分子的化学性质，避免不必要的交联及药物活性的降低。无论是扩散方法还是包埋方法，药物分子都可以自由从凝胶网络结构中出来。凝胶置入体内后，由于凝胶与周围药物浓度的差异，会导致置入前期药物的突释。为了尽可能地减少所担载药物的损失及机体中毒的可能，可在凝胶化前将药物分子共价键合到高分子链上或以物理方法连接到高分子链上。当水凝胶分解或药物分子与高分子间的价键断裂时，药物分子才会释放出来，起到治疗作用。药物与高分子间的连接易受周围环境中酶的影响，可以此来控制药物的释放速率和释放时间。分子之间如果溶解性不同，或带有相同的电荷，那么在进行药物担载时也是很难外理的。如像紫杉醇这样的疏水分子，必须在制备水凝胶前，将其与两亲性添加物混合，然后在溶液中共混进行担载。jauhari等将紫杉醇与柠檬酸甘油单酯共混，然后再凝胶化，实现了对紫杉醇的担载。

3、水凝胶所担载的药物的释放可通过3种不同的方式进行：扩散方式、化学/环境应答方式及特定酶的应答方式。药物的扩散释放可通过调整药物分子在高分子基质间的运动或调整水凝胶在体内的分解速率来调控。具有环境应答功能的水凝胶会根据周围ph和温度条件的不同，有效膨胀扩张其孔径，从而在所设定的条件下提高所包埋药物的扩散速率。这种药物控制释放模式可在治疗部位保持有效的药物水平，并避免药物在病灶以外的部位发生释放。通过扩散进行的局部药物控制释放是一种最基本的非特异性的控制释放方式，而化学或生物环境刺激引起的药物释放则更具有可调控性和可选择性，可避免药物在到达病灶部位前与大量健康组织发生相互作用，这一点是十分重要的。环境应答或酶应答诱发水凝胶发生3种变化：膨胀、分解或降解，从而有利于药物的释放。水凝胶的膨胀使网络结构中的孔径增大，使水凝胶中包埋的药物可以以更快的速度扩散出来。而分解或降解则是水凝胶的物理解体。当高分子链间的交联点或结合的分子断裂时，即水凝胶发生分解，药物就释放出来。

技术实现思路

1、药物分子由于自身固有的结构性质和分子大小，导致其水溶性差，在介质中的溶解度较低，尤其疏水性药物和生物药物在水中的溶解度差，容易发生聚集、沉淀等现象，导致药物的生物利用度很低，患者需要通过提高用药剂量才能达到一定的治疗效果；较高的用药剂量不仅会增加患者的经济负担，而且还可能会引起毒副作用，带来新的安全性问题，进一步降低药物的治疗效果；此外，水凝胶在人体内释放试验中出现的药物突释现象、易降解难储存、部分水凝胶的制备过程复杂等，使其难以大范围地应用到临床工作中。因此本技术针对递送药物载体的水凝胶存在的局限性，开发一种合成工艺简单、生物相容性好、生物利用率更高的新型递送药物的水凝胶载体。

2、第一方面，本发明提供一种递送药物的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包括羧甲基壳聚糖、醛透明质酸和药物，羧甲基壳聚糖和醛透明质酸通过席夫碱反应形成水凝胶，其中羧甲基壳聚糖和醛透明质酸的体积比为1-10:1；所述醛透明质酸由透明质酸通过官能团醛基化修饰获得，所述透明质酸选自天然透明质酸或者人工合成透明质酸。

3、进一步的，所述药物包括疏水性药物、亲水性药物和生物药物。

4、更进一步，疏水性药物优选：紫杉醇、氟比洛芬、格列吡嗪、多西他赛、昔奈酸沙美特罗、吲哚美辛、特非那定、酮洛芬、呋塞米等。

5、进一步的，亲水性药物优选：万古霉素、二甲双胍、雷尼替丁、那多诺尔、阿替洛尔等。

6、进一步的，所述生物药物包括氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、细胞生长因子等。

7、更进一步的，所述生物药物还包括可负载生物药物的mof(金属框架)材料。

8、在一种实施方式中，生物药物优选抗菌肽如天蚕素和kafak(抗炎肽)。

9、在另一种实施方式中，选择以纳米zr mof材料负载抗菌肽kafak，形成的zr mof材料的nocc/a-ha水凝胶组合物能够正常释放出kafak抗菌肽。

10、进一步的，所述羧甲基壳聚糖和醛透明质酸的体积比优选为2:1、4:1、6:1或8:1。

11、第二方面，本发明提供一种水凝胶组合物在制备递送药物的载体中的用途，所述水凝胶组合物包括羧甲基壳聚糖和醛透明质酸，羧甲基壳聚糖和醛透明质酸通过席夫碱反应形成水凝胶，其中羧甲基壳聚糖和醛透明质酸的体积比为1-10:1；所述醛透明质酸由透明质酸通过官能团醛基化修饰获得，所述透明质酸选自天然透明质酸或者人工合成透明质酸。

12、进一步的，所述水凝胶组合物通过贴附型或植入型方式递送药物。

13、进一步的，所述水凝胶组合物通过体表的局部给药或体内的靶向给药方式用于患者的治疗。

14、进一步的，所述水凝胶组合物可以作为创口辅料或者患部组织处的注射剂。

15、第三方面，本发明提供一种制备水凝胶组合物的方法，所述水凝胶组合物包括羧甲基壳聚糖和醛透明质酸，羧甲基壳聚糖和醛透明质酸通过席夫碱反应形成水凝胶，其中羧甲基壳聚糖和醛透明质酸的体积比为1-10:1；所述醛透明质酸由透明质酸通过官能团醛基化修饰获得，所述透明质酸选自天然透明质酸或者人工合成透明质酸。

16、所述制备方法包括如下步骤：

17、s01醛透明质酸的合成：透明质酸钠进行醛基化修饰；

18、s02水凝胶组合物合成：先将需要封装的药物放入灭菌后的醛透明质酸溶液中，再按比例加入羧甲基壳聚糖，形成水凝胶组合物。