一种不饱和内酯类化合物及其制备方法和用途

本发明涉及一种新型的gpr52拮抗剂。具体而言，涉及一种不饱和内酯类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药、其药物组合物及制备方法；以及作为孤儿g蛋白偶联受体gpr52拮抗剂的用途，进而涉及gpr52拮抗剂在亨廷顿病预防及治疗药物制备中的用途。

背景技术：

1、亨廷顿舞蹈症(hd)是一种由编码亨廷顿蛋白基因突变引起的常染色体显性遗传的神经退行性疾病。它的主要临床症状表现为舞蹈状非自主运动并且晚期患者的运动能力逐渐丧失，同时，患者常伴有精神障碍和进行性认知障碍。hd多发于中老年人，全球发病率为万分之一，一般发病15-20年后死亡。

2、亨廷顿舞蹈症主要是由位于4号染色体上的亨廷顿基因内cag三联核苷酸过度复制，从而导致亨廷顿蛋白n-端聚谷氨酰胺链异常增长，变异的亨廷顿蛋白难以降解且将在神经元中蓄积，最终引起纹状体的中型棘状神经元(msns)以及其他神经元功能异常和死亡。

3、目前的治疗研究主要通过rna干扰直接将亨廷顿基因沉默，降低变异亨廷顿蛋白在神经元中的水平来起到治疗效果，然而这些方法需要通过大分子给药或病毒转染，从技术和经济上都存在很多困难。

4、复旦大学鲁伯埙课题组研究发现一个g蛋白偶联受体gpr52与hd的发生发展存在密切联系，敲除小鼠gpr52基因可以显著改善hd的相关表型，提示gpr52可能是潜在的hd治疗新靶点。中科院上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法，获得了特异性拮抗gpr52的天然产物e7，该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mhtt水平，并有效改善了hd相关表型，有力证明了靶向gpr52的小分子药物对hd的潜在治疗作用，因此发现和改造gpr52拮抗剂，对于科学研究和临床应用都有非常重要的价值。基于gpr52小分子药物在亨廷顿疾病治疗的需求，本发明需要提供更多结构新颖的内酯类小分子gpr52拮抗剂。

技术实现思路

1、本发明提供一类新型内酯类gpr52拮抗剂及其应用。

2、本发明第一方面，提供了一种式i化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，

3、

4、其中：

5、r1、r2独立地选自下组：h、无取代或取代的c1～c6烷基、无取代或取代的c2～c6烯基、无取代或取代的c2～c6烯基-苯基、无取代或取代的c3～c8环烷基、无取代或取代的c3～c8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代是指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、c1～c6烷基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：c1～c6烷基、c1～c6酰基；且r1和r2至多一个为h；

6、r3独立地选自下组：h、无取代或取代的c1～c6烷基、无取代或取代的c2～c6烯基、无取代或取代的c3～c8环烷基、无取代或取代的c3～c8环烯基、无取代或取代的6～10元芳基、无取代或取代的5～10元杂芳基、无取代或取代的3～10元杂环基；所述取代指各基团独立地被选自下组的一个或多个取代基所取代；卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、苯基、c1～c6烷基、c1～c6卤代烷基、c1～c6烷氧基、无取代或取代的氨基；所述取代的氨基是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：c1～c6烷基、c1～c6酰基；

7、l为-o-ch2-、-s-ch2-、-nr4-ch2-、-(chr5)i-ch2-、-o-c(＝o)-、-o-c(＝o)-ch2-、-nr4-c(＝o)-、-(chr5)i-c(＝o)-、＝ch-c(＝o)-或l不存在；

8、各r4独立地选自下组：h、c1～c6烷基、c1～c6酰基、6～10元芳基或5～10元杂芳基；

9、各r5独立地选自下组：h、氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、c1～c6烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；和

10、各i独立地选自0至5的整数。

11、在另一优选例中，r1和r2有且仅有一个为h。

12、在另一优选例中，i为1、2、3、4或5。

13、在另一优选例中，所述6～10元芳基为苯基或萘基。

14、在另一优选例中，所述5～10元杂芳基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、或苯并吡啶基。

15、在另一优选例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

16、在另一优选例中，所述3～10元杂环基为4～7元杂环基，较佳地，为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。

17、在另一优选例中，r1选自下组：h、c1～c6烷基、c2～c6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；优选地，r1选自h、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基，更优选地，r1为

18、在另一优选例中，r2选自h、c1～c6烷基、c2～c6烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基；更优选地，r2选自h、苯基、噻吩基、苯基乙烯基、二甲基乙烯基。

19、在另一优选例中，r3选自下组：c1～c6烷基、c2～c6烯基、无取代或取代的苯基、5～10元杂芳基；优选地，r3选自甲氧基苯基、二甲基乙烯基、环己烯基、环戊烯基。

20、在另一优选例中，r3选自下组：c1～c6烷基、苯基、

21、在另一优选例中，l选自-o-ch2-、-o-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-更佳地，l为-o-c(＝o)-。

22、优选地，所述的式i化合物选自下组：

23、

24、

25、

26、

27、在另一优选例中，r1、r2、r3和l各自独立地为化合物1-37中相对应的基团。

28、本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包含本发明第一方面所述式i化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其前药中的至少一种，以及药学上可接受的载体。

29、本发明第三方面，提供了所述本发明第一方面式i化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或本发明第二方面所述的药物组合物在制备gpr52拮抗剂中的应用。

30、本发明第四方面，提供了本发明第一方面所述式i化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或本发明第二方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗亨廷顿病的药物中的用途。

31、本发明第五方面，提供了本发明还提供了一种预防和/或治疗亨廷顿病的方法，包括步骤：给予有需要的对象式i化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，或所述药物组合物，从而预防和/或治疗亨廷顿病。

32、在另一优选例中，对象为哺乳动物，如人、小鼠或大鼠。

33、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。