化合物及其用途和药物组合物的制作方法

本发明涉及药学领域，具体地，涉及化合物、该化合物的用途以及药物组合物。

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinase，rtks)是最大的一类酶联受体，在人类基因组中能够鉴定出约60种不同的受体酪氨酸激酶。它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。受体酪氨酸激酶一般包括三个部分：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。受体酪氨酸激酶是多种细胞因子和激素的高亲和性细胞表面受体。受体酪氨酸激酶的突变会激活一系列信号级联反应，这些级联反应对蛋白质表达有很多影响。受体酪氨酸激酶是正常细胞过程的关键调节因子，而且还在许多类型的癌症的发展和恶化中起关键作用。

2、ddrs家族包括ddr1和ddr2两个亚型，其与受体酪氨酸激酶家族其他成员的区别在于其胞外区域的盘状结构域同源重复序列，该重复序列也发现于多种其他跨膜蛋白和分泌蛋白。ddr1的五种剪切异构体(ddr1a，ddr1b，ddr1c，ddr-d和ddr1e)在糖基化程度、蛋白质相互作用、表达模式、磷酸化及活性均有不同，而ddr2只有一种结构。常见的受体酪氨酸激酶一般以肽样生长因子作为配体，而ddrs则被各种类型的三螺旋胶原激活。研究表明ddr1和ddr2具有特异性配体，ddr1可与各类胶原蛋白相结合，ddr2仅与纤维型(i，ii，iii)及非纤维型(x)胶原蛋白相结合。当胶原蛋白处于天然的三螺旋形式时可以激活ddrs，而缺乏三螺旋结构的热变性胶原蛋白无法诱导激酶活性。在组织分布方面，ddr1主要在大脑、肾、结肠和肺的上皮细胞中表达，ddr2在间充质细胞，包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞以及心脏、皮肤、肺、肾脏和结缔组织的软骨细胞中表达。ddr1活化的方式较为独特，一般rtks表现为快速激活和失活，而ddr1表现为缓慢激活和失活，其磷酸化时间较长。在胶原配体刺激下，ddr1经历30min左右才能被磷酸化，持续时间可长达16h。与大多数rtks的配体诱导二聚化不同，在与胶原蛋白结合前，ddrs已经发生二聚化，而在与胶原结合后，随着信号传导至激酶结构域，该区域发生自身磷酸化，从而引起下游相关信号通路的激活。ddr1已被证明可调节多种细胞信号通路，在调节细胞分化、增殖、粘附、迁移、侵袭和基质重塑等重要过程中起着关键作用，然而这种细胞外胶原结合和激活受体胞浆激酶结构域的机制尚未阐明。与其他rtks类似，ddr1失调可导致炎症、神经退行性疾病、纤维化疾病、动脉粥样硬化和癌症等多种疾病。

3、具体地，ddrs的激酶结构域与abl或c-kit具有高度的序列和形态同源性。已报道的ddr1激酶结构域与小分子抑制剂共晶结构表明ddr1激酶结构域包含与其他rtks中类似的环或基序，主要包括铰链区、催化环和活化环。ddr1基因外显子的不同剪切方式，形成了ddr1蛋白的5个异构体：ddr1a、ddr1b、ddr1c、ddr1d和ddr1e，其中ddr1a、ddr1b和ddr1c是含有激酶结构域的具有激酶活性的全长功能性受体，而ddr1d和ddr1e由于结构域不完整或不具有激酶活性，属于非功能性受体。ddr1a包含876个氨基酸，ddr1b包含913个氨基酸，具有919个氨基酸的ddr1c是这些异构体中最长的。与ddr1a相比，ddr1b和ddr1c在胞内近膜区内多出的37个氨基酸序列中包括对ddr1信号传导很重要的酪氨酸残基tyr513。ddr1d仅含有508个氨基酸，突变原因可能是由于外显子11和12的缺失导致终止密码子产生使转录提前终止。ddr1e包含767个残基，虽然ddr1e含有kd部分，但缺乏atp结合位点，因此不会发生自身磷酸化，这也使得ddr1e成为一种非活性受体。ddr2只有一个亚型，由855个氨基酸构成，且具有激酶活性。ddrs都需要与不同类型的胶原结合开启下游通路，值得注意的是，只有活性胶原，即三螺旋胶原可与ddrs结合，而热变性胶原(如明胶等)是不能被ddrs识别或结合的。脊椎动物中有28种不同的胶原蛋白类型，分别用罗马数字i～xxviii命名，可分为两大类：纤维型和非纤维型。纤维型胶原主要由i型、ii型、iii型、v型、xi型、xxiv型和xxvii型构成，而其余的则属于非纤维型胶原。ddrs都与具有某些配体特异性的纤维状胶原蛋白结合，ddr1优先结合胶原蛋白i～v和viii，而ddr2结合胶原蛋白i～iii、v和x。此外，ddr1还能够结合ecm中的另一种成分骨膜素。

4、在人乳腺和结肠的癌细胞株中，在p53诱导下ddr1可以激活mapk和pi3k/akt信号通路，导致抗凋亡蛋白bcl-xl的表达上调，提高细胞在基因毒性应激条件下的存活率。在人乳腺癌细胞中，ddr1的激活也可以增加nf-κb dna的结合活性和环氧合酶-2(cox-2)的表达，进而导致化疗耐药性的加强。ddr1还可以与notch1形成复合物，在结肠癌细胞中，ddr1激活会诱导γ分泌酶裂解notch1，产生的notch1胞内结构域会转移至细胞核，使得促生存基因hes1和hey2表达上调。在nih3t3成纤维细胞和mcf7乳腺癌细胞中，ddr1通过与nmhc-iia(参与细胞扩散的收缩蛋白)相互作用抑制细胞扩散。在口腔鳞癌细胞中，e-钙黏素进入细胞隙间后，ddr1与par3/par6蛋白结合形成复合物，该复合物通过rhoe募集。在细胞连接处消除rhoa/rock活性和降低肌动球蛋白水平，从而增加口腔鳞癌细胞的侵袭性。在非恶性乳腺癌上皮细胞中，wnt-5a可能通过激活ddr1抑制迁移，在乳腺癌细胞系mcf7和mda-mb-231中，ddr1只有在与磷酸化蛋白darpp32共同表达时才明显抑制迁移。胶原还可以与整合素结合激活某些信号通路。与ddr1激活在各种下游信号级联中表现出协同作用。在胰腺癌细胞系中，ddr1与整合素β1同时被激活，启动下游fak/p130cas/jnk通路，上调n-钙黏素表达，导致细胞分散或上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，emt)。ddr2激活重要的信号成分包括shca、jak、erk1/2和pi3k，通路途径类似于ddr1。ddr2有时表现出其他细胞表面受体(其他rtks和整合素受体)之间的串扰，导致下游信号的多样化。在i型胶原诱导的ddr2信号的磷酸化蛋白质组学筛选中，已鉴定出45种下游信号效应器，这些信号因子包括新的蛋白质底物，如lyn、ship-2和plcl2等。这些信号通路独立于胶原激活整合素的信号通路，并且对ddr2途径具有特异性。

5、ddr1受体表达失调与多种人类疾病密切相关，包括炎症(肝炎、骨膜炎、肾炎)、癌症(胶质瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和乳腺癌等)、纤维化疾病(肝纤维化、肾纤维化和肺纤维化)。

6、ddr1抑制剂根据作用部位可分为两类：第一类抑制剂主要是作用于胞外区域的单克隆抗体，该类抑制剂通过阻止胶原蛋白与ddr1结合进而阻碍ddr1的磷酸化进程；第二类抑制剂作用于胞内激酶结构域，影响下游信号通路。ddr1抑制剂常根据选择性进行分类，可分为多靶点抑制剂和选择性抑制剂。

7、尽管目前已有大量的ddr1抑制剂报导，但是仍然没有高选择性ddr1抑制剂进入临床研究。多靶点激酶抑制剂可能引起高血压、蛋白尿、皮疹等，开发兼具高抑制活性和高选择性的ddr1抑制剂(或者选择性抑制几个靶点)具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供兼具高抑制活性和高选择性的ddr1抑制剂。

2、为了实现上述目的，本发明提供了一种化合物，该化合物为式a所示的化合物或者式a所示的化合物在药学上可接受的盐：

3、

4、式a中，r1各自独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基或杂芳基；n为1或2；m为0、1或2；r2各自独立地为烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环基和杂芳基；r3为甲基、乙基、正丙基或异丙基；l为亚乙炔基、亚苯基或亚甲基苯基。

5、本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括如上所述的化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。

6、本发明还提供了如上所述的化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为炎症、纤维化疾病和癌症中的至少一种。

7、通过上述技术方案，本发明提供了兼具高抑制活性和高选择性的ddr1抑制剂，并从而为治疗ddr1提供了新的解决方案。

8、本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。