含吡咯烷酮结构的化合物的制作方法

本公开属于药物化学领域，提供了一种含吡咯烷酮结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、或其药物组合物，及其在制备治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、dna双链断裂(dsb)的稳定修复对于维持基因组稳定性和细胞活力而言至关重要。dsb可以通过以下三种主要途径之一进行修复：同源重组(hr)、非同源末端连接(nhej)和替代nhej(alt-nhej)。微同源性介导的末端连接(mmej)是最充分表征的alt-nhej机制。mmej可以与hr和nhej通路同时发挥作用。

2、与正常细胞不同，癌细胞的存活通常依赖于dna损伤反应(ddr)通路的错误调节。异常的ddr还可以使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感，因此可以利用有缺陷的ddr来开发靶向癌症疗法。至关重要的是，具有hr和nhej受损或失活的癌细胞变得超高度依赖于mmej-介导的dna修复。

3、polq(uniprotkb-o75417(dpolq_human，或polθ)为mmej中的关键蛋白。polq的治疗性失活将使细胞执行mmej的能力失能，并在一系列确定的肿瘤环境中提供新的靶向策略。首先，polq已被证明对hr缺陷(hrd)细胞的存活至关重要并且在hrd肿瘤细胞系中上调。polq在正常组织中很大程度上受到抑制，但已显示在匹配的癌症样本中上调，因此将升高的表达与疾病相关联。其次，它的抑制或阻滞赋予肿瘤细胞放射敏感性。需要提供潜在治疗癌症的有效的polq抑制剂。

4、发明详述

5、一方面，本公开提供了式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

6、

7、其中，

8、每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nrxry、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nrxry、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

9、m选自0、1、2、3或4；

10、每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nrxry、-ch2-nrxry、-z-c6-10芳基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-nrxry、-ch2-nrxry、-z-c6-10芳基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

11、z选自键或c1-12亚烷基，所述c1-12亚烷基中的一个或多个ch2任选独立地被氧或硫替代，或者c1-12亚烷基中的一个或多个ch任选独立地被n替代；

12、n选自0、1、2、3或4；

13、r3选自h、氘、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

14、环a及环b分别独立地选自c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基；

15、每一个r4分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

16、每一个rx和ry各自独立地选自h、c1-12烷基、c3-12环烷基、-co-c1-12烷基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c3-12环烷基、-co-c1-12烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

17、p选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；

18、q选自1、2或3；

19、l选自键、nh、o、s、c1-12亚烷基、c1-12亚杂烷基、c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环烷基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述c1-12亚烷基、c1-12亚杂烷基、c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环烷基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；

20、r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代；

21、其中*表示该片段部分在*位置连接在环a或环b上。

22、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nrxry、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nrxry、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代。

23、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nrxry、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nrxry、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。

24、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-conh2、-conhc1-6烷基或-nhcoc1-6烷基，所述-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-conhc1-6烷基或-nhcoc1-6烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

25、在一些实施方案中，所述r1分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-conh2、-conhc1-4烷基或-nhcoc1-4烷基，所述-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-conhc1-4烷基或-nhcoc1-4烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

26、在一些实施方案中，所述r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、-conh2、-conhc1-3烷基或-nhcoc1-3烷基，所述-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c1-3烷氧基、-conhc1-3烷基或-nhcoc1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

27、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基或c1-4烷氧基，所述-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基或c1-4烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

28、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基或c1-3烷氧基，所述-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基或c1-3烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

29、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基或c1-3烷氧基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

30、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、卤素取代c1-3烷基或c1-3烷氧基。

31、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自f、cl、br、-oh、-cn、-nh2、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或甲氧基。

32、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自f、cl、br、-oh、-cn、-nh2、甲基或三氟甲基。

33、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的c1-6烷基。

34、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自任选地被一个或多个卤素取代的c1-4烷基。在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自任选地被一个或多个氟取代的c1-3烷基。

35、在一些实施方案中，所述每一个r1分别独立地选自甲基或三氟甲基。

36、在一些实施方案中，所述m选自0、1、2或3。

37、在一些实施方案中，所述m选自1、2或3。

38、在一些实施方案中，所述m选自1或2。

39、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nrxry、-ch2-nrxry、-z-c6-10芳基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基或c1-12烷氧基，所述-oh、-nrxry、-ch2-nrxry、-z-c6-10芳基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基或c1-12烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c1-12烷氧基、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-cooc1-12烷基或-ococ1-12烷基。

40、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nrxry、-ch2-nrxry、c1-8烷基或c1-6烷氧基，所述-oh、-nrxry、-ch2-nrxry、c1-8烷基或c1-6烷氧基任选地被一个或多个取代基取代。

41、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-8烷基或c1-6烷氧基，所述-oh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-8烷基或c1-6烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-cooc1-6烷基或-ococ1-6烷基。

42、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-8烷基或c1-6烷氧基，所述c1-8烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-6烷氧基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-cooc1-6烷基或-ococ1-6烷基。

43、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-5烷基或c1-4烷氧基，所述c1-5烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、c1-4烷氧基、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、-conhc1-4烷基、-nhcoc1-4烷基、-cooc1-4烷基或-ococ1-4烷基。

44、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2或c1-4烷基，所述c1-4烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

45、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2或c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

46、在一些实施方案中，所述每一个r2分别独立地选自卤素、-oh、-cn或-nh2。

47、在一些实施方案中，所述每一个r2选自-oh。

48、在一些实施方案中，z选自键或c1-6亚烷基，所述c1-6亚烷基中的一个或多个ch2任选独立地被氧或硫替代，或者c1-6亚烷基中的一个或多个ch任选独立地被n替代。

49、在一些实施方案中，z选自键或c1-3亚烷基，所述c1-3亚烷基中的1个、2个或3个ch2任选独立地被氧或硫替代，或者c1-6亚烷基中的1个、2个或3个ch任选独立地被n替代。

50、在一些实施方案中，z选自键、亚甲基、o、s或nh。

51、在一些实施方案中，所述n选自1或2。

52、在一些实施方案中，所述n选自2。

53、在另一些实施方案中，所述r3中所述“被一个或多个取代基取代取代”中的“取代基”包括氘。

54、在另一些实施方案中，所述r3选自h、氘、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述c1-12烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

55、在另一些实施方案中，所述r3选自h、氘、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述c1-12烷基、c3-12环烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

56、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c6芳基、5-6元杂芳基或3-10元杂环基，所述c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10环烷基、c6芳基、5-6元杂芳基或3-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代。

57、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-12烷基、c3-12环烷基或3-12元杂环烷基，所述c1-12烷基、c3-12环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代。

58、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代。

59、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-6烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

60、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-4烷基、c3-5环烷基或3-5元杂环烷基，所述c1-4烷基、c3-5环烷基或3-5元杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

61、在一些实施方案中，所述r3选自h、c1-3烷基或c3-5环烷基，所述c1-3烷基或c3-5环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

62、在一些实施方案中，所述r3选自c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘、氚、oh、cn或nh2。

63、在一些实施方案中，所述r3选自甲基、乙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、异丙基或环丙基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、氕、氘或氚。

64、在另一些实施方案中，所述r3选自任选地被一个或多个氘或卤素(例如f、cl、br或i)取代的c1-3烷基。

65、在另一些实施方案中，所述r3选自任选地被一个或多个氘、f、cl或br取代的c1-2烷基。

66、在另一些实施方案中，所述r3选自任选地被一个或多个氘或f取代的甲基。

67、在另一些实施方案中，所述r3选自-cd3、-cf3、-chf2、-ch2f、-ch3或-ch2ch3。

68、在一些实施方案中，所述r3选自任选地被一个或多个氘取代的c1-3烷基。

69、在一些实施方案中，所述r3选自任选地被一个或多个氘取代的甲基。

70、在一些实施方案中，所述r3选自-cd3、-chd2、-ch2d或-ch3。

71、在一些实施方案中，所述r3选自-cd3或-ch3。在一些实施方案中，所述r3选自-cd3。

72、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基、萘基、5元、6元、7元、8元、9元、10元杂芳基、或者5元、6元、7元、8元、9元、10元杂环基。

73、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。

74、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基、5-9元杂芳基或5-9元杂环基。

75、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基或5-10元杂芳基。

76、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基、5元杂芳基、6元杂芳基或9元杂芳基。

77、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基、6元杂芳基或9元杂芳基。

78、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基或6元杂芳基。

79、在一些实施方案中，所述环a及环b分别独立地选自苯基或吡啶基。

80、在一些实施方案中，所述环a选自苯基。在一些实施方案中，所述环b选自吡啶基。

81、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个取代基取代。

82、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。

83、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基或c3-6环烷基，所述-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基或c3-6环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

84、在一些实施方案中，所述r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-5环烷基、-conh2、-conhc1-4烷基或-nhcoc1-4烷基，所述-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-5环烷基、-conhc1-4烷基或-nhcoc1-4烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

85、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4烷氧基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基或c1-4烷氧基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

86、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-3烷基、c2-4烯基或c1-3烷氧基，所述c1-3烷基或c2-4烯基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-cn、-oh或-nh2。

87、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn、-nh2、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、c2-3烯基或c1-3烷氧基。

88、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自f、cl、br、-oh、-cn、-nh2、甲基、乙基、-ch2f、-chf2、-cf3、乙烯基或甲氧基。

89、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素、-oh、-cn或-nh2。

90、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自卤素。

91、在一些实施方案中，所述每一个r4分别独立地选自f或cl。

92、在一些实施方案中，每一个rx和ry各自独立地选自h、c1-12烷基、c3-12环烷基、-co-c1-12烷基或3-12元杂环基，所述c1-12烷基、c3-12环烷基、-co-c1-12烷基或3-12元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。

93、在一些实施方案中，每一个rx和ry各自独立地选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、-co-c1-6烷基或3-8元杂环基，所述c1-6烷基、c3-8环烷基、-co-c1-6烷基或3-8元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、-oh、-cn、-nh2、c3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。

94、在一些实施方案中，每一个rx和ry各自独立地选自h、c1-3烷基、c3-6环烷基、-co-c1-3烷基或3-6元杂环基，所述c1-3烷基、c3-6环烷基、-co-c1-3烷基或3-6元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

95、在一些实施方案中，每一个rx和ry各自独立地选自h或c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

96、在一些实施方案中，每一个rx和ry各自独立地选自h。

97、在一些实施方案中，p选自0、1、2、3或4。

98、在一些实施方案中，p选自0、1、2或3。

99、在一些实施方案中，p选自1、2或3。

100、在另一些实施方案中，p选自4。

101、在一些实施方案中，q选自1或2。

102、在一些实施方案中，q选自1。

103、在一些实施方案中，l选自键、nh、o、s、c1-12亚烷基、c1-12亚杂烷基、c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环烷基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述c1-12亚烷基、c1-12亚杂烷基、c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环烷基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

104、在一些实施方案中，l选自键、nh、o、s、c1-6亚烷基、c1-6亚杂烷基、c3-6亚环烷基、3-6元亚杂环烷基、c6-8亚芳基或5-8元亚杂芳基，所述c1-6亚烷基、c1-6亚杂烷基、c3-6亚环烷基、3-6元亚杂环烷基、c6-8亚芳基或5-8元亚杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

105、在一些实施方案中，l选自键、nh、o、s、c1-6亚烷基或c1-6亚杂烷基，所述c1-6亚烷基或c1-6亚杂烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

106、在一些实施方案中，l选自键、c1-3亚烷基、c1-3亚杂烷基，所述c1-3亚烷基或c0-3亚杂烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

107、在一些实施方案中，l选自键。

108、在一些实施方案中，r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基，所述-oh、-sh、-nh2、-nhc1-12烷基、-n(c1-12烷基)2、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、-conh2、-conhc1-12烷基、-nhcoc1-12烷基、-sonh2、-sonhc1-12烷基、-nhsoc1-12烷基、-so2nh2、-so2nhc1-12烷基、-nhso2c1-12烷基、c3-12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基或3-12元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

109、在一些实施方案中，r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-sonh2、-sonhc1-6烷基、-nhsoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-8环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基或3-6元杂环基，所述-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-conh2、-conhc1-6烷基、-nhcoc1-6烷基、-sonh2、-sonhc1-6烷基、-nhsoc1-6烷基、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-nhso2c1-6烷基、c3-8环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基或3-6元杂环基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

110、在一些实施方案中，r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-sh、-nh2、-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、-conh2、-conhc1-3烷基或-nhcoc1-3烷基，所述-nhc1-3烷基、-n(c1-3烷基)2、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3烷氧基、-conh2、-conhc1-3烷基或-nhcoc1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

111、在一些实施方案中，r5选自氢、卤素、-cn、-oh、-nh2或c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、-oh、-cn或-nh2。

112、在一些实施方案中，r5选自氢或c1-6烷基。

113、在一些实施方案中，r5选自氢或c1-3烷基。

114、在一些实施方案中，r5选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。

115、在一些实施方案中，r5选自氢或甲基。

116、在一些实施方案中，片段部分在*位置连接在环a上。

117、在一些实施方案中，片段部分在*位置连接在环b上。

118、在一些实施方案中，结构单元选自乙炔基或丙炔基。

119、在一些实施方案中，结构单元选自

120、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

121、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自或者，选自

122、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自或者，选自

123、在另一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自

124、本公开的式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式ii化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

125、

126、其中，环a、环b、r1、r2、r3、r4、r5、l、q、m或p的定义如前所述。

127、本公开的式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式i-a、i-b、ii-a或ii-b化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

128、

129、其中，环a、r1、r2、r3、r4、r5、l、q、m、n或p的定义如前所述；

130、x1、x2、x3、x4或x5分别独立地选自ch或n。

131、在一些实施方案中，x1、x2或x3分别独立地选自ch或n，x4或x5选自ch。

132、在一些实施方案中，x1选自ch或n，x2、x3、x4或x5选自ch。

133、在一些实施方案中，x1选自n，x2、x3、x4或x5选自ch。

134、在一些实施方案中，结构单元的定义如前所述。

135、在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

136、

137、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

138、在又一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

139、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

140、本公开所述的式i化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式i-1、i-2、i-3、i-4、式i-1a、式i-2a、式i-3a或式i-4a化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

141、

142、其中，r1、r2、r3、r4、r5、l、q、m、n或p的定义如前所述。

143、在一些实施方案中，m选自2，q选自1或2，n选自0、1或2。

144、在一些实施方案中，n选自0、1或2，m选自0、1或2。

145、在一些实施方案中，m选自2，q选自1，n选自2。

146、在一些实施方案中，n选自2，m选自2。

147、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

148、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

149、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

150、在又一些实施方案中，结构单元选自或者，选自

151、在一些实施方案中，结构单元选自或者，选自在一些实施方案中，p选自0、1、2或3。在一些实施方案中，p选自3。

152、在一些实施方案中，q选自1或2。

153、在一些实施方案中，q选自1或2；p选自0、1、2或3。

154、在一些实施方案中，p选自0，q选自1，或者，p选自2，q选自1，或者，p选自1，q选自1。在另一些实施方案中，结构单元选自

155、在一些实施方案中，结构单元选自

156、在一些实施方案中，结构单元选自在另一些实施方案中，结构单元选自

157、在一些实施方案中，结构单元选自

158、在一些实施方案中，结构单元选自

159、在一些实施方案中，本公开包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。

160、在一些实施方案中，本公开所述杂芳基、杂环基或杂环烷基，其中杂原子选自nh、n、o或s；在一些具体实施方案中，所述杂原子的个数选自1、2、3、4或5个；在一些具体实施方案中，所述杂原子的个数选自1、2或3个。

161、在一些实施方案中，所述选自其中m选自2，r1分别独立地选自任选地被一个或多个氟取代的c1-3烷基；n选自2，r2选自卤-oh；r3选自任选地被一个或多个氘或f取代的c1-3烷基；l选自键；或者结构单元选自乙炔基或丙炔基。

162、另一方面，本公开提供以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

163、

164、

165、另一方面，本公开还提供药物组合物，其包含本公开的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

166、另一方面，本公开还提供一种治疗或预防疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗或预防有效量的本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

167、另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防疾病的药物中的用途。

168、另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防疾病中的用途。

169、另一方面，本公开还提供了一种治疗或预防疾病的本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

170、在一些实施方案中，所述疾病选自肿瘤或癌症。

171、在一些实施方案中，所述疾病选自pol q相关各种疾病。

172、另一方面，本公开还提供一种治疗或预防polq相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗或预防有效量的本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

173、另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗或预防polq相关各种疾病的药物中的用途。

174、另一方面，本公开还提供了本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗或预防polq相关各种疾病中的用途。

175、另一方面，本公开还提供了一种治疗或预防polq相关各种疾病的本公开的上述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

176、在一些实施方案中，所述pol q相关各种疾病选自肿瘤或癌症。

177、本公开的化合物具备良好的与pol q相关的体内外抑制活性(例如pol q体外酶抑制活性)、代谢稳定性(例如肝微粒体代谢稳定性)以及良好的体内药代动力学性质。

178、定义

179、除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

180、本公开中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。

181、术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

182、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

183、本文所述的“取代基”包括但不限于下文提及的术语“烷基”、“烷氧基”、“烷硫基”、“环烷氧基”、“杂烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烯基”、“环烷基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚烷基”等，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括氕、氘、氚、-oh、-sh、卤素、-nh2、硝基、亚硝基、-cn、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基团和酯基团等，所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-烷基、-c(o)n(烷基)2、-nhc(o)-烷基、-c(o)-烷基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-烷基、-s(o)2n(烷基)2、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基烷基或芳基氧基。

184、本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如c1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。

185、在本文的部分实施方案中，所述取代基选自氘、氚、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、c1-12烷基、卤代-c1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、c2-12烯基、卤代-c2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、c2-12炔基、卤代-c2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、c1-12杂烷基、卤代-c1-12杂烷基、c1-12烷氧基、c1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基c1-12亚烷基、6-10元芳基c1-12烷氧基、6-10元芳基c1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基c1-12亚烷基、3-12元杂环基c1-12烷氧基、3-12元杂环基c1-12烷硫基、c1-12酰基、c1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、c1-12酰胺基、脲基、环氧基团、c2-12酯基团和氧代，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c1-12烷氧基、卤代c1-12烷氧基、c1-12烷基氨基、二c1-12烷基氨基、卤代c1-12烷基氨基、卤代二c1-12烷基氨基、羧基、-c(o)o-c1-12烷基、-oc(o)-c1-12烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh-c1-12烷基、-c(o)n(c1-12烷基)2、-nhc(o)-c1-12烷基、-c(o)-c1-12烷基、-s(o)-c1-12烷基、-s(o)2-c1-12烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nh-c1-12烷基、-s(o)2n(c1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基c1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基c1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基c1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基c1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基c1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。

186、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。

187、当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)0-，表示该连接基团为共价键。

188、当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l’-z中l’代表共价键时表示该结构实际上是a-z。

189、当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，上述环a表示两边的键可与环a上的任意两个不同的原子发生连接。

190、术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

191、术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。该烷基可以是直链或支链的，例如可以是“c1-12烷基”或者“c1-6烷基”等。例如，术语“c1-12烷基”指含有1至12个碳原子的烷基，包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11和c12的烷基以及他们任意范围的组合。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“c1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。

192、术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子，例如可以是“c2-12烯基”或者“c2-6烯基”等。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。

193、术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子，例如可以是“c2-12炔基”或者“c2-6炔基”等。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)、2-丙炔基(-ch2-c≡ch)、1,3-丁二炔基(-c≡c-c≡ch)等。

194、术语“烷氧基”指-o-烷基。

195、术语“烷硫基”指-s-烷基。

196、术语“环烷氧基”指-o-环烷基。

197、术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为该碳环通常为3至10元环、4至8元环、5至8元环或5至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，c3-4环烷基包括环丙基和环丁基。

198、术语“环烯基”是指不完全饱和的具有至少一个双键的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。

199、术语“环炔基”是指不完全饱和的具有至少一个三键的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。

200、术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元)、4至8元环、5至8元环或5至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4h-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。

201、术语“杂烷基”指其中一个或多个碳原子(以及与其相连的氢原子)各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的烷基，可以是“c1-12杂烷基”或者“c1-6杂烷基”等。除非另有指示，所述杂烷基包含1个、2个或3个杂原子基团，所述杂原子基团的非限制性实例包括o、s、n或nh。例如，术语“c1-6杂烷基”指含有1至6个碳原子以及1-3个杂原子基团的杂烷基。所述杂原子基团可以被置于杂烷基的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括将烷基连接于分子其余部分的位置。通常，在存在超过一个杂原子基团的情况下，所述杂原子彼此不相邻。示例性杂烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基等。

202、术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(包括并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至10元环、3至7元环、4至8元环、5至8元环或5至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。

203、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。

204、术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环(例如5元、6元、7元或8元)，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子(如6个、7个、8个、9个或10个环原子)的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡啶并吡咯基等。

205、术语“亚烷基”是指烷基的任意位置除去一个氢而形成的二价基团，例如，例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的亚烷基；术语“c1-4烷基”指含有1至4个碳原子的亚烷基，包括但是不限于-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2-。术语“亚杂烷基”、“亚环烷基”、“亚杂环烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”的定义类似，分别是指“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”的任意位置除去一个氢而形成的二价基团。

206、本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

207、除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键和直形虚线键

208、结构单元表示该环系为6元芳香环或杂芳环体系，具体可以是苯环或吡啶环。

209、除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(z)型异构体、(e)型异构体或两种异构体的混合物。

210、术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

211、(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

212、(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

213、术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

214、术语“治疗或预防有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

215、术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

216、作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。

217、术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。

218、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

219、词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

220、本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。

221、本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。例如，应当理解，本公开式i化合物中的一个或多个氢原子被替换为氘原子的化合物，仍在本公开式i化合物的范围内。

222、某些同位素标记的本公开化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。

223、此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本公开的范围内。

224、本公开化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

225、本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

226、给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

227、本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

228、在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

229、可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

230、药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。

231、本公开化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本公开化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本公开化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。

232、本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。

233、本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

234、本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本公开中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organicsynthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.

235、在一些实施方案中，本公开的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：

236、

237、其中，环a、x1、x2、x3、x4、x5、r1、r2、r3、r4、r5、l、q、m、n或p的定义如前所述。

238、本公开采用下述缩略词：

239、dme代表乙二醇二甲醚；khmds代表六甲基二硅基胺基钾；pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；xantphos代表4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；t3p/dmf代表1-丙基磷酸环酐的n,n-二甲基甲酰胺溶液；cd3i代表氘代碘甲烷；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺。

240、为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

技术实现思路