一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法

本发明涉及有机合成，尤其涉及一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法。

背景技术：

1、肽作为一种重要的生物活性分子，在药物化学和化学生物学中，特别是在蛋白质-蛋白质相互作用中越来越受到人们的关注。然而，多肽治疗受到固有局限性的严重阻碍，如低膜渗透性、短半衰期和低生物利用度，对多肽进行合理的化学修饰通常会增强生物活性和药代动力学。

2、近年来，一些基于trp(色氨酸)残基的后期修饰的方法已被成功开发出来。过渡金属催化的复杂分子的c-h功能化，使得有机分子中普遍存在的c-h键直接转化为c-c键，这种方法为肽的后期功能化和钉接提供了一种有效的方法。但目前过渡金属催化的复杂大分子的c-h功能化，位点选择性较低，需要外置导向基团进行反应，且反应产率低。

3、酪氨酸残基是许多生化过程、药物和天然化合物中必需的氨基酸，因而以其为修饰位点的多肽修饰有着重要意义。然而，与色氨酸残基形成鲜明对比的是，基于酪氨酸残基c-h功能化很少。目前的tyr c-h活化修饰方法严重依赖于在酚羟基位点引入辅助的导向基团，这增加了引入和去除导向基团的步骤，从而降低了修饰策略的整体效率。

4、目前，在没有额外导向基团的帮助下，直接对肽中的酪氨酸残基进行c-h活化修饰仍然是一个重大挑战。

技术实现思路

1、为了解决上述多肽大分子的c-h功能化修饰和反应的技术问题，本发明提供了一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法。本发明通过将酪氨酸作为内置导向基团，通过优选反应原料及反应条件，成功通过配体将酪氨酸化合物以含乙烯基为末端基团的化合物进行修饰，为此，提供了一种多肽大分子的c-h功能化修饰和反应的方法。

2、本发明的具体技术方案为：

3、一方面，本发明提供了一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法。所述烯烃化反应方法为：取酪氨酸化合物和以乙烯基为末端基团的化合物加入溶剂中进行反应，同时，往溶剂中加入催化剂、配体及氧化剂，其中：

4、所述酪氨酸化合物的结构式为：

5、r2选自c1～c7的直链或支链烷氧基、c1～c7的直链或支链烷氧羰基；r3选自c1～c7的直链或支链烷基；

6、所述以乙烯基为末端基团的化合物的结构式为：

7、r1选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-c7烷基、c1-c7烷氧基、c1-c7烷胺基、c2-c7不饱和脂链烃基；

8、所述溶剂选自acoh、acoh/thf混合溶剂、acoh/dce混合溶剂、acoh/dmso混合溶剂、acoh/1,4-dioxane混合溶剂；

9、所述催化剂选自pd(hfacac)2、pdcl2、pd(acac)2、pd(tmhd)2、pd(opiv)2；

10、所述氧化剂选自tbuoobz、ag2o、h2o2、agoac、cu(oac)2、tbhp、bq、o2；

11、所述配体选自2-羟基-3，5-二(三氟甲基)吡啶、2-羟基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶。

12、本发明通过将酪氨酸作为内置导向基团，通过优选反应原料及反应条件，成功通过配体将酪氨酸化合物通过含乙烯基为末端基团的化合物进行修饰，为此，提供了一种多肽大分子的c-h功能化修饰和反应的方法。

13、作为上述反应方法的优选，r2为乙酰基或叔丁氧羰基，r3为甲基或乙基。

14、作为上述反应方法的优选，溶剂为acoh/1,4-dioxane混合溶剂。

15、进一步优选，acoh/1,4-dioxane混合溶剂中，acoh与1,4-dioxane的体积比为1:1～10。

16、作为上述反应方法的优选，催化剂为pd(acac)2。

17、作为上述反应方法的优选，氧化剂为cu(oac)2。

18、作为上述反应方法的优选，配体为2-oh-3-no2-5-cf3吡啶。

19、作为上述反应方法的优选，反应的温度为80～120℃。

20、另一方面，本发明提供了一种多肽或蛋白质的定向修饰方法，包括以下步骤：

21、基于上述酪氨酸化合物的烯烃化反应方法，对多肽或蛋白质进行化学修饰；

22、其中，所述多肽或蛋白质含有酪氨酸。

23、与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：

24、(1)本发明通过将酪氨酸作为内置导向基团，通过优选反应原料及反应条件，成功通过应用配体将酪氨酸化合物以含乙烯基为末端基团的化合物进行修饰，为此，提供了一种多肽大分子的c-h功能化修饰和反应的方法。

25、(2)酪氨酸无需作为肽分子的末端残基，只要肽分子含有酪氨酸即可进行本发明提供的反应。本发明提供的烯烃化反应方法应用范围较广。

技术特征：

1.一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：取酪氨酸化合物和以乙烯基为末端基团的化合物加入溶剂中进行反应，同时，往溶剂中加入催化剂、配体及氧化剂，其中：

2.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：r2为乙酰基或叔丁氧羰基，r3为甲基或乙基。

3.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：溶剂为acoh/1,4-dioxane混合溶剂。

4.如权利要求3所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：acoh/1,4-dioxane混合溶剂中，acoh与1,4-dioxane的体积比为1:1～10。

5.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：催化剂为pd(acac)2。

6.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：氧化剂为cu(oac)2。

7.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：配体为2-羟基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶。

8.如权利要求1所述的一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法，其特征在于：反应的温度为80～120℃。

9.一种多肽或蛋白质的定向修饰方法，其特征在于：包括以下步骤：

技术总结本发明涉及有机合成技术领域，公开了一种基于配体促进的酪氨酸化合物烯烃化反应方法。本发明通过将酪氨酸作为内置导向基团，通过优选反应原料及反应条件，成功将酪氨酸化合物通过含乙烯基为末端基团的化合物进行修饰，为此，提供了一种多肽大分子的C‑H功能化修饰和反应的方法。只要肽分子含有酪氨酸即可进行本发明提供的反应，酪氨酸无需作为肽分子的末端残基，本发明提供的烯烃化反应方法应用范围较广。技术研发人员：朱勍,尹帅龙,王凯,王鹏受保护的技术使用者：浙江工业大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12