KIF18A抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及制药领域，特别是涉及由苯甲酰胺结构单元和稠合杂双环结构单元构成的氘代小分子化合物，以及其用于治疗和/或预防疾病的方法和用途。

背景技术：

1、染色体不稳定性(cin)是指正在进行的基因组改变，包括染色体拷贝数或结构的扩增或缺失，范围从点突变到小规模基因组变化甚至整条染色体数目变化。cin是由有丝分裂过程中染色体分离持续出现错误导致的，是癌细胞的重要特征之一，并且可能是肿瘤形成的重要机制。cin在多种类型的癌症中普遍存在，尤其以极高频率发生在高级别浆液性卵巢癌(hgsoc)、三阴性乳腺癌(tnbc)、结直肠癌(crc)等肿瘤中，并与肿瘤转移、免疫逃逸和治疗耐药性等密切相关。

2、染色体正确分离的关键是由各种激酶和驱动蛋白协同作用调控有丝分裂纺锤体的形状和功能。kif18a是驱动蛋白-8家族的成员，是一种整合微管运动和解聚活性的酶，能够可逆地与微管结合，影响着丝粒微管的动力学以控制正确的染色体定位和纺锤体张力，在细胞分裂方面发挥着关键作用。kif18a在人正常组织中低表达，但在多种癌症中显著过表达和功能异常，并且kif18a过表达与肿瘤分级、转移和低生存率相关。

3、功能分析表明，kif18a在人乳腺癌细胞中过表达可导致细胞多核，而抑制kif18a在体内和体外均可抑制癌细胞的生长。除了对肿瘤细胞有丝分裂的影响外，kif18a功能的减弱还会抑制肿瘤细胞迁移并诱导细胞凋亡。因此，kif18a可作为一种潜在的预后标志物和癌症治疗的新靶点。

4、kif18a抑制剂可以选择性地杀伤染色体不稳定的癌细胞，作为潜在肿瘤治疗策略具有广阔前景。但目前报导的kif18a抑制剂相对较少，专利us2022/0372018a1、us2022/0106293a1、cn115594664a、cn115772159a、cn115785068a、wo2023/028564a1等公开了几种芳杂环化合物，可以抑制kif18a的酶活性。

5、尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要开发出高效、特异、安全的kif18a小分子抑制剂，用于治疗具有染色体不稳定性的癌症。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种能够选择性地抑制kif18a活性的氘代化合物，其与非氘代的相应小分子化合物相比，能够在提供相当的kif18a抑制活性的同时，在提高药物安全性、溶解度和肝微粒体稳定性、改善药代动力学等方面提供额外的优势。

2、根据本发明的一个方面，提供kif18a抑制剂，其为式(i)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，

3、

4、其中，

5、x1和x2各自独立地选自n和ch；

6、r1选自氢、-p(＝o)(oh)2、和-s(＝o)2(oh)；

7、r2a、r2b、r3a和r3b各自独立地选自氢或氘，条件是r2a、r2b、r3a和r3b中的至少一个为氘；

8、m为选自1、2或3的整数；

9、n为选自1、2或3的整数；

10、q为选自0、1或2的整数，且当q不为0时，r4各自独立地选自卤素。

11、在另外的实施方式中，m和n各自独立地为1。

12、在其他优选的实施方式中，q为2。

13、在又一优选的实施方式中，r4各自独立地为氟。

14、优选地，m为1，q为2，且r4在氮杂环上的取代位置为氮原子的对位。

15、在另外的实施方式中，x1为ch。

16、在又一实施方式中，x2为ch。

17、优选地，x1和x2均为ch。

18、在其他优选的实施方式中，r2a、r2b、r3a和r3b中的至少两个为氘。更优选地，其中r2a和r2b为氘。进一步优选地，r2a、r2b、r3a和r3b均为氘。

19、在其他优选的实施方式中，r1为氢。

20、根据本发明的kif18a抑制剂，优选为选自以下结构的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

21、

22、

23、在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包括本发明的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，和药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。

24、本发明的其他方面还涉及本发明的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药选择性地抑制kif18a活性的方法或用途，或者本发明的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于选择性地抑制kif18a活性的药物中的用途。

25、在本发明的进一步方面还涉及发明的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药治疗或预防由kif18a活性调节的或受其影响的或者其中涉及kif18a活性的疾病、障碍或病症的方法或用途，或者本发明的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于治疗或预防由kif18a活性调节的或受其影响的或者其中涉及kif18a活性或过表达的疾病、障碍或病症的药物中的用途。

26、优选地，由kif18a活性调节的或受其影响的或者其中涉及kif18a活性或过表达的疾病、障碍或病症为癌症。

27、在更优选地方面，所述疾病、障碍或病症选自以下一种或多种具有染色体不稳定性的癌症：肺鳞癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌、口腔癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胃肠间质瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、神经内分泌瘤、间皮瘤、脑癌、和恶性胶质瘤的癌症。

技术特征：

1.一种抑制剂，其为式(i)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，

2.如权利要求1所述的抑制剂，其中m和n各自独立地为1。

3.如权利要求1或2所述的抑制剂，其中q为2，和/或r4各自独立地为氟。

4.如权利要求1-3中任一项所述的抑制剂，其中m为1，q为2，且r4在氮杂环上的取代位置为氮原子的对位。

5.如权利要求1-4中任一项所述的抑制剂，其中x1为ch，和/或x2为ch。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抑制剂，其中r2a、r2b、r3a和r3b中的至少两个为氘。

7.如权利要求6所述的抑制剂，其中r2a和r2b为氘。

8.如权利要求6所述的抑制剂，其中r2a、r2b、r3a和r3b均为氘。

9.如权利要求1-8中任一项所述的抑制剂，其中r1为氢。

10.如权利要求1中所述的抑制剂，其为选自以下的式(i)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-10中任一项所述的抑制剂，和药学上可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。

12.如权利要求1-10中任一项所述的抑制剂在制备用于治疗或预防由kif18a活性调节的或受其影响的或者其中涉及kif18a活性或过表达的疾病、障碍或病症的药物中的用途。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为癌症。

14.如权利要求12或13所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下一种或多种具有染色体不稳定性的癌症：肺鳞癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌、口腔癌、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胃肠间质瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、神经内分泌瘤、间皮瘤、脑癌、和恶性胶质瘤的癌症。

技术总结本申请涉及一种KIF18A抑制剂，其为式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本申请还涉及KIF18A抑制剂在选择性地抑制KIF18A活性、或治疗或预防由KIF18A活性调节的或受其影响的或者其中涉及KIF18A活性或过表达的疾病、障碍或病症的用途，特别是癌症，更特别是具有染色体不稳定性的癌症。技术研发人员：李兵,张科,宁文星,左小飞,黄琼琳,陈勤受保护的技术使用者：诺沃斯达药业（上海）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12