一种1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法与流程

本发明属于有机化学合成，具体涉及一种1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法。

背景技术：

1、1,2,3-三氮唑-4-羧酸酯类化合物是一种重要的药物合成砌块，广泛应用于连接各种功能分子片段。在药物化学研究中，1,2,3-三氮唑除了作为连接链出现在各种活性分子当中，还有一个重要角色，那就是可以作为生物电子等排体。已被用于内脏利什曼病的临床前候选药物dndi-6148(journal of medicinal chemistry,2021,vol.64,#21,p.16159-16176),smhdac8抑制剂(chemmedchem,2020,vol.15,#7,p.571-584),抗丝分裂剂(bioorganic chemistry,2019,vol.83,p.535-548),ccr2受体拮抗剂(jp5431316),蛋白质/肽修饰分子(us2022/204481)，钠通道药理学调节剂(us2019/60284)，抗癫痫药物鲁非那胺(tetrahedron letters,2010,vol.51,#24,p.3229-3231)，认知障碍苯二氮卓衍生物(jp2020/512389)等等的合成，但目前还没有可用于中试放大的工艺路线。

2、已有的合成1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的工艺报道较少。文献(journal ofheterocyclic chemistry,1989,vol.26,p.1461-1468)中报道了该化合物的合成方法，采用叠氮苯与丙炔酸乙酯为原料，五水硫酸铜，抗坏血酸钠和(e)-n-(1-{[(1-苯甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基][(2e)-2-(肟基)丙基]氨基}丙烷-2-亚基)羟胺为反应试剂，在甲醇、水中反应(见下图)，柱分离得到了最终产物。原料叠氮苯系易爆品，丙炔酸乙酯为催泪剂，无论安全性还是后处理操作均不适合中试生产。

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4、专利us2010/160323也报道了1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法(见下图)，采用乙基2-重氮基-3-氧亚基丙酯和苯胺在乙酸/乙醇中反应12小时，反应液浓缩后经中水析出，得到最终产物。该路线所用原料乙基2-重氮基-3-氧亚基丙酯没有市场供应，须现做现用，且极不稳定。因此也不适合作为中试工艺路线。

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技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于提供一种合成1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法，原料和试剂都较稳定、经济易得，反应副产物少、收率高，后处理简单，易于放大生产，成本较低。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的具体技术方案如下：

3、本发明提供一种1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法，步骤一，以重氮乙酸乙酯(化合物1)作原料，在氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、溶剂存在下发生反应生成中间体(2-重氮基-3-乙氧基-3-氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子(化合物2)；步骤二，中间体在苯胺、酸、溶剂存在下发生反应生成1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯；

4、

5、进一步的，一种1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：

6、步骤一：氯化亚砜加入到n,n-二甲基甲酰胺中，经加热、反应、浓缩得到固体；加入溶剂，加入重氮乙酸乙酯，反应后得到中间体化合物2；

7、步骤二：将中间体化合物2溶于溶剂中，加入苯胺、酸，反应后得到产物。

8、在一些具体实施方案中，所述步骤一中的溶剂选自氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。

9、在一些具体实施方案中，所述步骤二中的溶剂为水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙醇、四氢呋喃、甲醇、n,n二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。

10、在一些具体实施方案中，所述步骤一，氯化亚砜加入到n,n-二甲基甲酰胺中后的加热温度为30～80℃，反应时间为0.5～15小时；优选为加热温度为40～50℃，反应时间为2～3小时。

11、在一些具体实施方案中，所述步骤一，控制反应体系温度为0～20℃时加入重氮乙酸乙酯，加入方式为滴加，加入时间为0.5～1小时。

12、在一些具体实施方案中，所述步骤一，完成重氮乙酸乙酯的加入后，在0～50℃下，反应1～18小时；优选为在20～30℃下，反应12～15小时。

13、在一些具体实施方案中，所述步骤二，反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时；优选为反应温度为20～30℃，反应时间为12～15小时。

14、在一些具体实施方案中，所述步骤一还包括后处理，具体步骤为将所述步骤一中得到的固体在n2气氛下过滤，用甲基叔丁基醚(mtbe)打浆，过滤收滤饼，得到中间体化合物2；所述步骤二还包括后处理，具体步骤为反应后加水稀释，提取后合并有机相，经洗涤、干燥、过滤、浓缩后，打浆，过滤后浓缩滤饼得到产物。

15、在一些具体实施方案中，所述步骤二中的重结晶溶剂为异丙醚、甲基叔丁醚、正己烷、石油醚、乙酸乙酯的单一品种或混合物，温度为0～50℃，优选为25℃。

16、在一些具体实施方案中，所述步骤一中，重氮乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、氯化亚砜的投料比为1～4:0.5～2:0.5～2；所述步骤二中，(2-重氮基-3-乙氧基-3-氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子、苯胺、醋酸的投料比为1～4:1～4:0.25～2。

17、与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明采用的方法避免了叠氮底物的使用，安全性更高，且工艺原料和试剂都是稳定、经济易得的，反应副产物少、收率高，两步反应后处理简单，适合中试放大，是一种合成1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的经济可行的工艺。

18、以下将对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

技术特征：

1.一种1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤一，以重氮乙酸乙酯作原料，在氯化亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、溶剂存在下发生反应生成中间体化合物2(2-重氮基-3-乙氧基-3-氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子；步骤二，中间体在苯胺、酸、溶剂存在下发生反应生成1,2,3-三氮唑-4-甲酸乙酯；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一中的溶剂选自氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤二中的溶剂为水与有机溶剂的混合物，所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙醇、四氢呋喃、甲醇、n,n二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一，氯化亚砜加入到n,n-二甲基甲酰胺中后的加热温度为30～80℃，反应时间为0.5～15小时。

6.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一，控制反应体系温度为0～20℃时加入重氮乙酸乙酯，加入方式为滴加，加入时间为0.5～1小时。

7.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一，完成重氮乙酸乙酯的加入后，在0～50℃下，反应1～18小时。

8.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤二，反应温度为0～80℃，反应时间为2～24小时。

9.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一还包括后处理，具体步骤为将所述步骤一中得到的固体在n2气氛下过滤，用甲基叔丁基醚(mtbe)打浆，过滤收滤饼，得到中间体化合物2；所述步骤二还包括后处理，具体步骤为反应后加水稀释，提取后合并有机相，经洗涤、干燥、过滤、浓缩后，打浆，过滤后浓缩滤饼得到产物。

10.根据权利要求1或2任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，重氮乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、氯化亚砜的投料比为1～4:0.5～2:0.5～2；所述步骤二中，(2-重氮基-3-乙氧基-3-氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子、苯胺、醋酸的投料比为1～4:1～4:0.25～2。

技术总结本发明公开了一种1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯的合成方法，步骤一，以重氮乙酸乙酯作原料，在氯化亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、溶剂存在下发生反应生成中间体化合物2(2‑重氮基‑3‑乙氧基‑3‑氧亚基亚丙基)盐酸二甲基氮烷正离子；步骤二，中间体在苯胺、酸、溶剂存在下发生反应生成1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯。本发明采用的方法避免了现有技术中叠氮底物的使用，安全性更高，且工艺原料和试剂都是稳定、经济易得的，反应副产物少、收率高，两步反应后处理简单，适合中试放大，是一种合成1,2,3‑三氮唑‑4‑甲酸乙酯的经济可行的工艺。技术研发人员：吴潮波,杨念勇,杨生涛,陈俊一,高宇,徐艳受保护的技术使用者：南通药明康德医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12