BODIPY基近红外无重原子光敏剂及制备方法和应用

本发明属于功能有机小分子，特别涉及一种bodipy基近红外无重原子光敏剂及制备方法和应用。

背景技术：

1、光动力治疗(photodynamic therapy，pdt)具有入侵性小、可控性高、低毒性和时空精度高等优点，是一种安全、高效、低成本的癌症治疗技术，在治疗实体瘤中被广泛研究，例如黑色素瘤、皮肤癌、食道癌和肺癌。pdt的作用机制是在光照激发条件下光敏剂(photosensitizers，pss)与氧气等作用产生活性氧(reactive oxygen species，ros)，活性氧反应活性高，能诱导细胞凋亡或坏死，微血管关闭和免疫反应等，从而治愈癌症等疾病。其中，增加光敏剂分子的三线态激发态寿命是增强ros生成效率的关键因素。

2、bodipy分子具有优异的光物理及化学性能，通过引入并环或者适当的取代基能对其各项性能进行精准调控，是极具潜力的光敏剂候选物。bodipy分子需要经过修饰才能具有较强的活性氧生成能力。最经典且常用的策略是引入重原子，常用的重原子包括钌、钯、铱、铂等过渡金属元素，以及溴、碘等非金属重原子元素。重原子修饰效果稳定、原理明确，但同时带来了高昂的成本、较高的暗毒性与大大缩短的三线态寿命，活性氧的生成能力低，严重影响了其在生物医药领域的应用，亟需开发近红外无重原子光敏剂。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中存在的在bodipy基光敏剂分子中，引入重原子导致的成本、暗毒性和低活性氧的生成能力问题，本发明提供一种bodipy基近红外无重原子光敏剂及制备方法和应用。该类分子暗毒性小，在近红外光激发下具有较高的活性氧产生能力，且光稳定性高，光热转换效率和光热稳定性高，能够显著增加光动力试剂的适用性。

2、本发明的第一方面，提供一种bodipy基近红外无重原子光敏剂，其具有如式(ⅰ)所示的结构：

3、

4、其中：

5、r1为取代或未取代的c6-c10芳基；

6、r2、r3各自独立地为氢、取代或未取代的c6-c24芳基、取代或未取代的c3-c30杂芳基、取代或未取代的c6-c30芳胺基中的一种。

7、根据本发明的具体实施方式，r1为c1-c3烷基取代的苯基，优选为2,4,6-三甲基苯基。

8、根据本发明的具体实施方式，r2、r3各自独立地为氢、c6-c14芳基、c4-c10杂芳基、c1-c6烷基取代的c4-c10杂芳基、c6-c10芳基取代的c10-c20杂芳基、c6-c18芳胺基中的一种；优选为氢、苯基、噻吩基、联二噻吩基、并二噻吩基、苯并噻吩基、吡咯烷基、c1-c6烷基取代的吡咯烷基、苯基噻吩基、三苯胺基中的一种。

9、根据本发明的具体实施方式，光敏剂选自以下1～10所示结构中的任意一种：

10、

11、本发明的第二方面，提供一种纳米粒，其包含前述的光敏剂。

12、本发明的第三方面，提供前述的光敏剂或纳米粒在制备肿瘤组织的光动力及光热联合治疗药物中的应用。具体地，光敏剂化合物的浓度为0-1mol/l时，在600-1000nm波长的光照射下能够产生活性氧。本发明光敏剂化合物克服了现有技术中类似结构的光敏剂分子需要引入重原子带来的缺陷，让光动力分子能够在产生足够活性氧的同时具有较小的暗毒性。

13、本发明的第四方面，提供一种前述的光敏剂的制备方法，包括：将式a所示化合物与卤化铜进行第一反应，得式a-1所示化合物；在惰性氛围下，将式a-1所示化合物与反(三丁基锡)乙烯进行第二反应，得式b所示化合物；将式b所示化合物与卤化铜进行第三反应，得式b-1或式b-2所示化合物；在惰性氛围下，将式b-1或式b-2之一所示化合物与至少一种选自芳基硼酸化合物、芳基有机锡化合物或杂环化合物中的化合物进行第四反应，得式(ⅰ)所示化合物，即为所述的光敏剂；

14、

15、其中，x为卤素，r1为取代或未取代的c6-c10芳基。

16、根据本发明的具体实施方式，式a所示化合物与卤化铜的摩尔比为1:5-15；第一反应的条件包括：反应的溶剂为乙腈，反应的温度为75-85℃，反应的时间为1-3h。

17、根据本发明的具体实施方式，式a-1所示化合物与反(三丁基锡)乙烯的摩尔比为1:1-3；所述第二反应的条件包括：在钯试剂和有机磷存在下反应，反应的溶剂为甲苯，或者甲苯和水的混合溶剂，反应的温度为80-120℃，反应的时间为0.5-2h；优选地，钯试剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)钯；优选地，有机磷为三(邻甲基苯基)膦。

18、根据本发明的具体实施方式，式b所示化合物与卤化铜的摩尔比为1:3-10；第三反应的条件包括：反应的溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，反应的温度为室温，反应的时间为1-3h；和/或，式b-1或式b-2之一所示化合物与选自芳基硼酸化合物、芳基有机锡化合物或杂环化合物的化合物的摩尔比为1:1.5-3；第四反应的条件包括：在钯试剂、碱存在下反应，反应的溶剂为水和甲苯的混合溶剂，反应的温度为100-120℃，反应的时间为1-3h；优选地，钯试剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)钯。

19、本发明的有益效果为：

20、本发明提供了一系列以bodipy二聚体为基本骨架且不含重原子的新型结构小分子化合物光敏剂。bodipy二聚体具有激子耦合效应，有明显的活性氧生成能力，在此基础上通过引入不同的供吸电子基团组成电子“供体-受体-供体”(dad)结构组成光敏剂分子，该类分子稳定性好且吸收光谱近红外区，其最大吸收波长为700-800nm，暗毒性小，三重态寿命长，在近红外光激发下具有较高的活性氧产生能力。克服了类似光敏剂分子吸收波长较短，且引入重原子提升光敏性能同时显著降低了三重态寿命，降低了在乏氧环境中的单线态氧产率的缺陷。与常见光敏剂分子吲哚菁绿(icg)相比，具有更低的暗毒性和更高的光稳定性，能够显著增加光动力试剂的适用性，且制备方法简单，反应效率高，收率高，具有较好的工业应用前景。

技术特征：

1.一种bodipy基近红外无重原子光敏剂，其特征在于，其具有如式(ⅰ)所示的结构：

2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述r1为c1-c3烷基取代的苯基，优选为2,4,6-三甲基苯基。

3.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述r2、r3各自独立地为氢、c6-c14芳基、c4-c10杂芳基、c1-c6烷基取代的c4-c10杂芳基、c6-c10芳基取代的c10-c20杂芳基、c6-c18芳胺基中的一种；

4.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂选自以下1～10所示结构中的任意一种：

5.一种纳米粒，其特征在于，所述纳米粒包含权利要求1～4之一所述的光敏剂。

6.权利要求1～4之一所述的光敏剂或权利要求5所述的纳米粒在制备肿瘤组织的光动力及光热联合治疗药物中的应用。

7.一种权利要求1～4之一所述的光敏剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式a所示化合物与卤化铜的摩尔比为1:5-15；所述第一反应的条件包括：反应的溶剂为乙腈，反应的温度为75-85℃，反应的时间为1-3h。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式a-1所示化合物与反(三丁基锡)乙烯的摩尔比为1:1-3；所述第二反应的条件包括：在钯试剂和有机磷存在下反应，反应的溶剂为甲苯，或者甲苯和水的混合溶剂，反应的温度为80-120℃，反应的时间为0.5-2h；

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式b所示化合物与卤化铜的摩尔比为1:3-10；所述第三反应的条件包括：反应的溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，反应的温度为室温，反应的时间为1-3h；和/或，

技术总结本发明公开了一种BODIPY基近红外无重原子光敏剂及制备方法和应用。该光敏剂具有如式(Ⅰ)所示的结构，其是一系列以BODIPY二聚体为基本骨架且不含重原子的新型结构小分子化合物光敏剂，最大吸收波长为700‑800nm，暗毒性小，三重态寿命长，在近红外光激发下具有较高的活性氧产生能力。克服了类似光敏剂分子吸收波长较短，且引入重原子提升光敏性能同时显著降低了三重态寿命，降低了在乏氧环境中的单线态氧产率的缺陷。与常见光敏剂分子吲哚菁绿相比，具有更低的暗毒性和更高的光稳定性，能够显著增加光动力试剂的适用性，且制备方法简单，反应效率高，收率高，具有较好的工业应用前景；技术研发人员：吴清华,谢煜琦,姜渊,张蒙,刘晓婷,李丽受保护的技术使用者：安徽中医药大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12