两性离子抗细菌化合物的制作方法

本发明涉及表现出抗细菌性的新颖咪唑-吡唑衍生物。本发明还涉及使用该化合物以用于治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是用于治疗或预防鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。

背景技术：

1、鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。

2、鲍氏不动杆菌被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“eskape”病原体(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌属物种和大肠杆菌)，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。

3、鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。

4、鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。

5、由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(mdr)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。

6、根据美国传染病学会(aatf)的抗微生物效益评估小组(idsa)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。

7、本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新颖化合物。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供一种式(i)化合物

2、

3、或其药用盐，其中a、x、r1至r9、r12和r13如本文所定义。

4、在一个方面，本发明提供了一种制造本文所述的式(i)化合物的方法，其中所述方法如以下方案1至12中所述，特别是如方案4中所述。

5、在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物，其根据本文所述的方法制造。

6、在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其作为治疗活性物质使用。

7、在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。

8、在另一方面，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其作为抗生素使用。

技术特征：

1.一种式(i)化合物

2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中l选自共价键、羰基、nhc(o)、ch2nh和nh。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

4.根据权利要求1或2中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

5.根据权利要求3所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r2、r3、r4、r5、r6和r7均为氢。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中b选自吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、环丙基、环戊基、1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷和2,6-二氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

10.根据权利要求9所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中x为n。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

13.根据权利要求12所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

14.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

15.根据权利要求14所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

16.根据权利要求10所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：

17.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中所述式(i)化合物选自：

18.根据权利要求17所述的式(i)化合物或其药用盐，其中所述式(i)化合物选自：

19.一种制造根据权利要求1至18中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐的方法，其中所述方法如本文公开的方案4中所述。

20.根据权利要求1至18中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其根据权利要求19所述的方法制造。

21.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其作为治疗活性物质使用。

22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。

23.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其作为抗生素使用。

24.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其在医院感染和由此引发的疾病的治疗或预防中使用。

25.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其在由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病的治疗或预防中使用。

26.根据权利要求25所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。

27.根据权利要求26所述使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍氏不动杆菌。

28.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其在由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的治疗或预防中使用。

29.一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐。

30.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。

31.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。

32.根据权利要求1至18和20中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。

33.如前所述的本发明。

技术总结本发明提供了具有通式(I)的新颖咪唑吡唑衍生物及其药用盐，其中A、X、R1至R9、R12和R13如本文(I)所述。进一步提供了包括这些化合物的药物组合物、制造这些化合物的方法以及使用这些化合物作为药物的方法，特别是使用这些化合物作为抗生素用于治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病的方法。技术研发人员：S·M·J·乌尔塞默,C·勒纳,P·马泰,S·施密特,L·M·乌尔纳,J-B·E·布兰克,J·W·波瓦,T·W·J·斯托尔,S·H·维默尔受保护的技术使用者：豪夫迈·罗氏有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12