一种以硫代/硒代醚为化学键的两性离子纳米原药应用于肿瘤化疗

本发明涉及一类以硫代/硒代醚为化学键的两性离子npd(rhb-s(se)-cpt)。化学键的氧化还原敏感性显著影响了药物释放率、细胞内毒性和对大肿瘤的治疗效果。其中，硒醚谜键桥接的npd由于其两性离子表面具有高胶体稳定性、长血液循环和高肿瘤蓄积，以及硒醚谜键氧化还原敏感的药物在数小时内快速释放，显示出最有效的抗癌活性。

背景技术：

0、技术背景

1、化疗是治疗癌症最有效的方法之一，可以延缓肿瘤生长，防止癌症扩散，甚至治愈癌症。大多数化疗药物，如喜树碱(cpt)，都是以“游离分子”的形式使用，存在水溶性差、临床疗效有限、对正常组织毒性大、体内排出快等问题。为解决这些问题，人们开发了纳米原药(npd)策略，通过原药自身的自组装制造纳米原药，使其尺寸大于肾小球滤过阈值，从而延长血液循环，通过增强渗透性和滞留性(epr)效应靶向肿瘤，并改善药代动力学参数，优于小分子原药。然而，与母体药物相比，纳米级npds的固有物理化学特性，如尺寸、形态、表面电荷等，可显著增强与生物活性分子(如蛋白质)和细胞的相互作用，从而影响其体内分布和毒性。因此，人们一直致力于定制npd的胶体表面，以减少体内的非特异性结合，例如在表面设计聚乙二醇(peg)或聚齐瓦离子壳。然而，由于载药量(dlcs)低、制备过程复杂且批间重现性低以及聚合物载体可能存在毒性，基于聚合物的npds在临床应用方面远未达到令人满意的效果。

2、基于小分子的npd仍然是癌症治疗诊断的主流候选物，因为其具有诸如低成本、高dlc、不用担心载体诱导的毒性以及用于商业生产的明确的化学结构等优点。为了实现与体内成分的低非特异性相互作用，我们先前将两性离子磺基罗丹明衍生物(rhb)与cpt合并以构建npd(rhb-ss-cpt)，其中两性离子rhb可以均匀分布在纳米粒子的表面，屏蔽相对大的疏水性cpt以降低与cpt的非特异性结合的程度。

3、为了恢复治疗效果，将npd转化为活性形式，同时释放两性离子rhb以发出荧光信号，跟踪药物递送的动力学并监测其生物分布。在分子结构中，由于在肿瘤细胞中同时过量产生活性氧(ros)和谷胱甘肽(gsh),氧化还原反应二硫键(该设计的金标准)被引入以工程化肿瘤特异性npds。然而，两性离子npds中二硫键的敏感性相对较低，尤其是对ros。通常，对于癌症化疗，快速药物释放显示出比缓慢药物释放更好的功效，这样的规则可能阻止二硫键在前药系统中的广泛应用。与二硫化物相比，单硫醚连接子最近报道显示出响应于ros的快速释放动力学，因为它具有较低的负电位，可以容易地被氧化以释放药物。有趣的是，与二硫键连接的药物-药物二聚体(ptx2-ss2)相比，每侧具有一个亚甲基的单硫醚接头虽然对还原性dtt不敏感，但可以在还原反应中释放更多的药物。

4、由于硫醚键的氧化还原敏感性，硒醚键可能更令人感兴趣，因为硒(se)在周期表中与硫属于同一家族，但具有较大的原子半径和较弱的电负性，这可能导致较低的键能。因此，硒醚键比两性离子npd中的硫醚键更敏感。基于这些原理，我们设计了一类两亲性前药，通过将亲水的rhb与疏水的cpt结合，以硫醚(术语为rhb-s-cpt)或硒醚(术语为rhb-se-cpt)作为连接基。这两种具有短接头(每侧一个亚甲基)的前药可以自组装成稳定的纳米颗粒(图1).系统地研究了rhb-s-cpt和rhb-se-cpt对氧化和还原微环境的响应性。最后，研究并比较了两性离子rhb-s-cpt和rhb-se-cpt纳米颗粒的抗癌活性，并以无反应的rhb-c-cpt作为阴性对照。

技术实现思路

1、利用硫醚/硒醚作为化学连接物，研究了一类齐聚物npd(rhb-s(se)-cpt)。连接物的氧化还原敏感性对药物释放速率、细胞内毒性和对大型肿瘤的疗效有显著影响。其中，硒醚键连接的npds表现出最强的抗癌活性，这是因为其具有高胶体稳定性、较长的血液循环和较高的肿瘤蓄积性，以及对氧化还原敏感的硒醚键可在数小时内快速释放药物。需要指出的是，目前的npd在非近红外(nir)发射和靶向方面仍不理想。我们的研究小组正在积极研究具有主动靶向性的齐聚物近红外npd。这些结果表明，在npds中引入齐聚物特性和氧化还原敏感性连接可能是提高治疗效果的一种通用策略，并为未来合理设计治疗癌症的npds提供了新的见解。

技术特征：

1.一种具有式(ⅰ)所示结构的化合物，将硫代/硒代醚接头工程化为两性离子小分子纳米前药，用于可追踪的癌症治疗诊断。

技术总结本发明提供了式(Ⅰ)所示的化合物，该化合物可在水中自组装成稳定的纳米颗粒，并持续追踪药物的作用轨迹，通过减少与体内成分的非特异性结合来降低纳米药物的副作用。该纳米颗粒可以高效、精准地释放药物，保障了低药物毒性及低损耗率，同时在对肿瘤疗效方面具有显著优势，对用于肿瘤治疗的下一代纳米药物的材料选择和结构设计方面具有重要应用意义。技术研发人员：翟蔓瑜,解俊娴,周现锋,金子暄,刘晶文受保护的技术使用者：青岛科技大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9