亚甲基肼取代苯类化合物、其制备方法及其应用

本发明涉及小分子靶点化合物，具体而言，涉及亚甲基肼取代苯类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、根据世界卫生组织(who)统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二大死亡原因，并成为我国城市的首位死因。目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。目前，国际上临床常见的抗肿瘤药物约80余种，但是部分抗肿瘤药物疗效不佳或者极易产生耐药性，因此，仍需发现或者合成更多的抗肿瘤药物。

2、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供亚甲基肼取代苯类化合物、其制备方法及其应用。本发明实施例提供一种新的化合物，其能够有效抑制肿瘤细胞的活性和迁移，促进肿瘤细胞凋亡，继而可以作为抗肿瘤药物。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供一种亚甲基肼取代苯类化合物，其选自下述结构式所示化合物、其药学上可接受的盐、其同分异构体或其互变异构体；

4、其中，r1选自4元-7元碳杂环，r2选自苯并稠合环。

5、在可选的实施方式中，r1选自4元-7元含氮碳杂环；优选为4元-7元含氮环烷基；更优选为四氢吡咯环基团或哌啶环基团。

6、在可选的实施方式中，r2选自含有取代基的苯并杂环，其中，所述取代基选自卤素；

7、优选地，含有取代基的所述苯并杂环中取代基的个数为1个、2个或3个；

8、优选地，所述苯并杂环中杂环为含氧、氮和硫中至少一者的4-7元碳杂环；

9、优选地，所述苯并杂环选自苯并吡咯或苯并噻吩；

10、优选地，r2选自含取代基的苯并吡咯或含取代基的苯并噻吩；其中，所述取代基选自卤素。

11、第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的亚甲基肼取代苯类化合物的制备方法，参照下述合成路径进行合成：

12、

13、在可选的实施方式中，中间体a的制备步骤包括：将2-氟-5-硝基苯甲醛、含r1基团的原料和碱性物料混合进行反应；

14、优选地，所述2-氟-5-硝基苯甲醛和所述含r1基团的原料的摩尔比为1：1.1-1.2；

15、优选地，所述2-氟-5-硝基苯甲醛和所述碱性物料的摩尔比为1：2-3；

16、优选地，反应的温度为90-110。

17、在可选的实施方式中，中间体b的制备步骤包括：含r2的取代羧酸、甲醇和浓硫酸混合进行反应；

18、优选地，反应温度为65-85；

19、优选地，所述含r2的取代羧酸和所述甲醇的摩尔比为1：25～35；

20、所述含r2的取代羧酸和所述浓硫酸的摩尔比为1：6～9；

21、优选地，中间体c的制备步骤包括：将中间体b和水合肼进行反应；

22、优选地，反应温度为75-100；

23、优选地，所述中间体b和所述水合肼的摩尔比为1：3-5。

24、在可选的实施方式中，中间体d的制备步骤包括：中间体a和中间体c混合进行反应；

25、优选地，所述中间体a和中间体c的摩尔比为1：0.95-1.05；

26、优选地，反应物温度在0以下。

27、在可选的实施方式中，步骤e的操作如下：将中间体d与还原剂混合进行反应；

28、优选地，所述中间体d与还原剂的摩尔比为1：3.5-4.5；

29、优选地，反应的温度为70-90。

30、第三方面，本发明提供一种前述实施方式所述的亚甲基肼取代苯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，肿瘤选自胃癌、胶质母细胞瘤和肺腺癌中的任意一种。

31、本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的化合物能够有效抑制肿瘤细胞的活性和迁移，促进肿瘤细胞凋亡，继而可以作为抗肿瘤药物。

技术特征：

1.一种亚甲基肼取代苯类化合物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物、其药学上可接受的盐、其同分异构体或其互变异构体；

2.根据权利要求1所述亚甲基肼取代苯类化合物，其特征在于，r1选自4元-7元含氮碳杂环；优选为4元-7元含氮环烷基；更优选为四氢吡咯环基团或哌啶环基团。

3.根据权利要求1所述亚甲基肼取代苯类化合物，其特征在于，r2选自含有取代基的苯并杂环，其中，所述取代基选自卤素；

4.根据权利要求1-3任一项所述亚甲基肼取代苯类化合物，其特征在于，所述亚甲基肼取代苯类化合物选自下述结构式所示化合物中的任意一种：

5.一种权利要求1所述的亚甲基肼取代苯类化合物的制备方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，中间体a的制备步骤包括：将2-氟-5-硝基苯甲醛、含r1基团的原料和碱性物料混合进行反应；

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，中间体b的制备步骤包括：含r2的取代羧酸、甲醇和浓硫酸混合进行反应；

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，中间体d的制备步骤包括：中间体a和中间体c混合进行反应；

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤e的操作如下：将中间体d与还原剂混合进行反应；

10.一种权利要求1所述的亚甲基肼取代苯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，肿瘤选自胃癌、胶质母细胞瘤和肺腺癌中的任意一种。

技术总结本发明涉及\小分子靶点化合物技术领域，具体而言，涉及亚甲基肼取代苯类化合物、其制备方法及其应用。亚甲基肼取代苯类化合物选自下述结构式所示化合物、其药学上可接受的盐、其同分异构体或其互变异构体；其中，R<subgt;1</subgt;选自4元‑7元碳杂环，R<subgt;2</subgt;选自苯并稠合环。其能够有效抑制肿瘤细胞的活性和迁移，促进肿瘤细胞凋亡，继而可以作为抗肿瘤药物。技术研发人员：师健友,李晋奇,白兰受保护的技术使用者：四川省医学科学院·四川省人民医院技术研发日：技术公布日：2024/9/12