一种环-L-苯丙氨酰-L-苯丙氨酸的制备方法

本发明涉及环二肽的有机合成，尤其涉及一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法。

背景技术：

1、环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸是由两个苯丙氨酸单元组成的环二肽分子，因其独特的化学结构和分子识别、组装性能，在药物设计和材料开发等领域具有重要的潜在应用价值。例如，环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸可激活细胞抗氧化应激反应和细胞保护通路、作为血清素转运蛋白和乙酰胆碱酯酶的双重抑制剂，从而表现出保肝、抗抑郁、抗癌、驱虫和抗疟等多种生物学活性，因而具备药物设计潜力；依据芳香堆积和分子间氢键作用，环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸可自组装形成纳米线结构，具有优良的材料学性能，可资光学器件和纳米电子元件的构建。

2、鉴于环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸广泛的应用场景和开发潜力，其合成策略备受关注。环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的合成受到立体选择性、缩合效率、合成规模等因素制约。生物工程合成法虽然可以通过建立微生物反应器实现大规模的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的合成，但仍存在特定基因表达载体构建困难、生物反应器生产耗时长、难以控制反应进程和产物纯化流程复杂等问题。目前，环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的合成主要采用液相合成法。

3、例如，2008，sandeep verma课题组(tetrahedron letters，2008,49,4231-4234)报道将200mg的叔丁氧羰基-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸甲酯溶于20ml的98％甲酸中，室温搅拌2-3h。减压蒸馏除去甲酸后，将其溶解于40ml仲丁醇和10ml甲苯的混合溶剂中；将溶液煮沸2-3h，期间加入新鲜仲丁醇保持溶剂含量不变；最后将溶液浓缩至5-10ml后冷却至0℃，过滤得到固体产物并真空干燥，得到环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸产物123mg，产率为90％。该方法普遍用于环二肽的合成，但需要高温和有毒性溶剂，因此在节约能源和环境保护方面具有一定挑战。以下为sandeep verma小组制备环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的合成路线。

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5、以上液相合成法虽然可以提供较高的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸产率，但现有合成方法仍存在反应温度条件苛刻、能量消耗大、试剂难获取、产物易外消旋化、工艺流程复杂等缺陷。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供一种成本低廉、高效便捷的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，采用廉价易得的合成原料、温和的反应条件、简单快速的反应路线和纯化处理过程，即可实现高产率、高纯度的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的大规模制备。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明所述的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法是液相合成法，主要过程是在乙醇溶液中，以水合肼为碱，促使l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐发生环化，形成环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸。本发明将商品化的l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解于乙醇中，滴加水合肼，在一定温度条件下搅拌反应，高效得到环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸。

4、本发明制备环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的合成路线如下：

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6、本发明具体合成步骤如下：

7、步骤一：将所购得的商品化原料l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶解于有机溶剂中，形成无色透明溶液；所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇中的至少一种。

8、步骤二：设置磁力搅拌器的温度为25～80℃，匀速搅拌下往步骤一的溶液体系中滴加20～50当量的85％水合肼。

9、步骤三：维持反应容器温度为室温25～80℃，匀速搅拌下反应24～72h。

10、步骤四：反应结束后，减压蒸馏得到固体，无水乙醚洗涤固体数次，真空干燥后得到白色环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸固体产物。

11、相对于现有技术，本发明技术方案取得的有益效果是：

12、本发明合成方法为环二肽合成提供了一种新的方法，兼具原料和试剂廉价易得、反应条件温和、纯化操作简便的优势，可用于高产率、高纯度的环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的工业化生产。

技术特征：

1.一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：向反应容器中加入l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、溶剂和水合肼，反应后得到环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸。

2.如权利要求1所述的一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：反应温度为25～80℃。

3.如权利要求1所述的一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：反应时间为24～72h。

4.如权利要求1所述的一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇中的至少一种。

5.如权利要求1所述的一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：所述水合肼的当量为20～50当量。

6.如权利要求1所述的一种环-l-苯丙氨酰-l-苯丙氨酸的制备方法，其特征在于：水合肼的质量浓度为85％。

技术总结一种环‑L‑苯丙氨酰‑L‑苯丙氨酸的制备方法，涉及环肽有机合成技术领域。所述制备方法为：向反应容器中加入L‑苯丙氨酰‑L‑苯丙氨酸甲酯盐酸盐、乙醇溶剂和水合肼，在室温条件下反应，得到环‑L‑苯丙氨酰‑L‑苯丙氨酸。该合成方法为环二肽合成提供了一种新的方法，兼具原料和试剂廉价易得、反应条件温和、纯化操作简便的优势，可用于高产率、高纯度的环‑L‑苯丙氨酰‑L‑苯丙氨酸的工业化生产。技术研发人员：严小胜,雷智锟受保护的技术使用者：厦门大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12