一种2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法与流程

本发明属于属于精细化工中间体合成领域，涉及一种2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法。

背景技术：

1、对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(4-hy-droxyphenylpyruvate dioxygenase，hppd)是目前最重要的除草剂作用靶标之一，hppd抑制剂类除草剂在全球18类除草剂中占有重要地位，销售额占全球除草剂市场的5.8％，此类药剂以广谱、高效、抗性发展缓慢著称。hppd抑制剂类除草剂具有相同作用机理，但结构上不完全相关，有三酮类、吡唑酮类和异噁唑酮类。环磺酮(tembotrione)和呋喃磺草酮(tefuryltrione)是hppd系列三酮类除草剂，结构式如下：

2、

3、环磺酮由拜耳公司于2007年独立开发，环磺酮其活性高于硝磺草酮，对作物安全，主要用于玉米田杂草防治，具有广泛的除草谱；呋喃磺草酮由拜耳、hokko(日本北兴)和zen-noh(日本农协经营的国际贸易公司)联合开发，于2008年在日本上市，呋喃磺草酮主要用于水稻田杂草防治。环磺酮2009年到2014年间的复合年增长率高达51.6％，呋喃磺草酮2009年到2014年间的复合年增长率也高达20.1％，这两个药剂的专利已于2019年9月到期。

4、式ⅰ化合物2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸是此系列化合物的关键中间体，结构式如下：

5、

6、其中，r为三氟乙基时为环磺酮中间体，r为2-四氢呋喃甲基时为呋喃磺草酮中间体。

7、cn112194603a、cn1323292a、us6376429、cn1364160a、cn105601548a、cn1146548c、cn104292137a等均公开了以2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮(式ⅱ化合物)为原料，经氧化、酯化、溴化、醚化、水解制备得到式ⅰ化合物，反应式如下：

8、

9、此路线中五步反应总收率在30.0～61.4％之间，总体来看反应步骤长、工艺复杂、设备投资大、收率不高、生产成本相对较高。此外该路线氧化步骤有大量的含盐强酸性废水生成，醚化及水解步骤有大量含氯化钠及溴化钠的强酸性混盐废水生成，处理难度较大。

10、因此，开发一种路线短、工艺简单、收率高、设备投资小、成本低廉、三废易处理的2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法，有利于产品的产业化实施，是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法。特别是提供一种2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基-4-甲磺酰基苯甲酸和2-氯-3-[(rs)-四氢呋喃-2-基甲氧基甲基]-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法。本发明方法工艺路线短、工艺简单、收率高、设备投资小、三废少、三废易处理、成本低廉，很好的克服了目前主流合成工艺所存在的问题。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供一种2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、(1)将2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮溶解于溶剂中，使用光源照射下，加入氯化试剂进行氯化反应，得到1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯，反应式如下：

5、

6、(3)1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯在碱性物质存在下与醇r-oh发生缩合反应；或者，1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯与碱金属醇盐rom发生缩合反应，而后酸化，得到2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，反应式如下：

7、

8、r为三氟乙基或2-四氢呋喃甲基，m表示碱金属。

9、在本发明中，所述原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮可由现有制备方法制备得到，例如可以由cn105601548a、cn104292137 a、us6376429b1、cn1146548a或cn1323292a中公开的方法制备。

10、在本发明中，提供了2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的一种全新合成方法，以2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮为原料，经氯化、缩合两步反应制备得到目标化合物，目前收率最高可达91.5％，hplc检测含量最高可达98.5％。氯化环节副产4当量的氯化氢，经水吸收后可作为盐酸使用或出售，无废水产生；缩合环节有少量含氯化钠的废水产生，无混合废盐等问题。与原工艺比较，反应步骤由5步缩减到2步，工艺得到大幅简化，且有效减少了设备投资；避免了价格较贵的溴素的使用，且总收率由61.4％提高到91.5％，提高了收率，降低了成本；现工艺只有单一的氯化钠废水生成，与原工艺相比较废水种类少、易处理。

11、优选地，步骤(1)中所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或1,1,2-三氯乙烷等卤代烷烃中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯乙烷。

12、优选地，步骤(1)中相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述溶剂的用量为250～1000ml，例如可以是250ml、500ml、750ml或1000ml。

13、优选地，步骤(1)中所述光源为太阳光、高压汞灯、紫外灯、卤素灯和led灯中的任意一种；阳光色温波动较大，一般在1800k-13000k之间，且不具备产业化可行性；高压汞灯色温约4100k、卤素灯色温在2700k-5000k，led灯分为暖白(色温2200k-3500k)、正白(色温4000k-6000k)和冷白(色温约6500k)、紫外灯无色温概念，经试验优选led灯冷白光源，其反应效果最好。

14、优选地，步骤(1)中所述氯化试剂为氯气或磺酰氯中的任意一种，优选为氯气，其性价比更高。

15、优选地，步骤(1)中所述原料与氯化试剂的摩尔比为1:(4.0～5.2)，例如可以是1:4.0、1:4.4、1:4.8或1:5.2。

16、优选地，步骤(1)中所述氯化反应的温度为20～80℃，例如可以是20℃、40℃、60℃或80℃。

17、优选地，步骤(1)中所述氯化试剂在5～12h的时间内加入反应体系中，例如可以是5h、8h、10h或12h。在本发明中，所述氯化试剂的加入方式为滴入或通入，当选择的氯化试剂为液体时，采用滴加的方式，当氯化试剂为气体时采用通入的方式。

18、优选地，步骤(1)中所述氯化反应在氯化试剂加入完毕后，保温反应1～4h，例如可以是1h、2h、3h或4h。

19、在本发明中，步骤(1)所述氯化反应中尾气采用两级水吸收得到浓度为30-35％(30％、32％、34％或35％)的盐酸以及浓度5-15％(例如5％、7％、9％、10％、12％或15％)的稀盐酸；其中高浓度的盐酸用于步骤(2)的酸化或者作为副产出售，稀盐酸用于吸收步骤(1)中副产的氯化氢，提浓后用于步骤(2)的酸化中或者作为副产出售。

20、在本发明中，步骤(1)所述氯化反应完成后，进行负压脱溶。

21、优选地，步骤(2)中所述缩合反应的溶剂包括乙腈、thf(四氢呋喃)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dma(n,n-二甲基乙酰胺)、nmp(n-甲基吡咯烷酮)、二甲亚砜或二甲砜中的任意一种或至少两种的组合，优选为dmf。

22、优选地，步骤(2)中相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述溶剂的用量为500～1500ml，例如可以是500ml、800ml、1100ml或1500ml。

23、优选地，步骤(2)中所述醇为2,2,2-三氟乙醇或2-四氢呋喃甲醇。

24、优选地，步骤(2)中2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮与醇的摩尔比为1:(1.0～1.3)，例如可以是1:1.0、1:1.1、1:1.2或1:1.3。

25、优选地，步骤(2)中所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾中的任意一种或至少两种的组合。

26、优选地，所述氢氧化钠使用时先制成氢氧化钠水溶液，氢氧化钠的质量浓度为30～96％，例如可以是30％、40％、50％、60％、70％、85％或96％。

27、优选地，所述氢氧化钾使用时先制成氢氧化钾水溶液，氢氧化钾的质量浓度为30～96％，例如可以是30％、40％、50％、60％、70％、85％或96％。

28、优选地，步骤(2)中所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮与碱性物质的摩尔比为1:(2.0～2.8)，例如可以是1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6或1:2.8。

29、优选地，步骤(2)中所述碱金属醇盐为2,2,2-三氟乙醇钠、2,2,2-三氟乙醇钾、2-四氢呋喃甲醇钠或2-四氢呋喃甲醇钾。

30、优选地，步骤(2)中所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮与碱金属醇盐的摩尔比为1:(2.0～2.8)，例如可以是1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.6或1:2.8。

31、优选地，骤(2)中所述缩合反应的温度为-5～15℃，例如可以是-5℃、0℃、5℃、10℃或15℃。

32、在本发明中，步骤(2)所述缩合反应的加料方式并非唯一，将溶剂以及其他反应物(例如碱性物质和醇或碱金属醇盐)置于反应装置中(例如反应釜)，滴入1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯进行反应也可；或将溶剂、1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯置于反应装置中(例如反应釜)，而后加入其他反应物(例如碱性物质和醇或碱金属醇盐)也可。

33、优选地，步骤(2)中所述碱性物质或碱金属醇盐或1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯在1-5h的时间内加入反应体系中，例如可以是1h、2h、3h、4h或5h。

34、优选地，步骤(2)中所述缩合反应在反应原料加入完毕后，保温反应1～3h，例如可以是1h、2h或3h。

35、优选地，步骤(2)所述酸化为酸化至体系ph值为2以下。

36、优选地，步骤(2)所述酸化使用的酸为盐酸。

37、在本发明中，步骤(2)所述缩合反应结束后，还包括在酸化前进行脱溶的步骤以及在酸化后进行结晶的步骤。

38、作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括步骤如下：

39、(1)将2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮溶解于溶剂中，控制温度20～80℃下在5～12h内加入氯化试剂进行氯化反应，经保温反应1～4h后经负压脱溶得到1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯中间体；相对于1mol所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述溶剂的用量为250～1000ml，所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮与氯化试剂的摩尔比为1:(4.0～5.2)；

40、(2)1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯在碱性物质存在下与醇在-5～15℃下，保温反应1～3h，或者1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯与碱金属醇盐在-5～15℃下发生缩合反应1～3h，后经脱溶、酸化、结晶制备得到2-氯-3-烷氧基甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，相对于1mol 2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述溶剂的用量为500～1500ml，所述1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯与醇的摩尔比为1:(1.0～1.3)，所述1-氯甲基-2-甲磺酰基-6-三氯乙酰基氯苯与碱性物质或碱金属醇盐的摩尔比为1:(2.0～2.8)。

41、本发明所述的数值范围不仅包括上述例举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

42、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

43、本发明提供的制备方法是全新合成方法，以2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮为原料，经氯化、缩合两步反应制备得到目标化合物，收率为79％以上，收率最高可达91.5％，hplc检测含量为97％以上，含量最高可达98.5％；氯化环节副产4当量的氯化氢，经水吸收后可作为盐酸使用或出售，无废水产生；缩合环节有少量含氯化钠的废水产生，无混合废盐等问题。

44、与现有技术相比较，本发明整体工艺路线新颖、路线短、条件温和、设备投资小、收率高、三废少、三废易处理、成本低廉，很好的克服了目前主流合成工艺所存在的问题。