一种硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物及其合成方法和应用

本发明属于医药化工合成，具体涉及一种含硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物的合成方法及其应用。

背景技术：

1、硅是地球上第二丰富的元素，它在自然界中广泛存在于土壤、岩石、水、植物和动物体内。由于硅原子结构的特殊性，将硅原子或者硅原子基团引入功能分子中可显著改变化合物的性质，有机硅产品具有一系列优异的性能，如低过敏性、无毒、生物相容性好等，广泛应用于电子电气、建筑、机械、冶金、汽车、化工、纺织、医疗等行业((a)t.hiyama,m.oestreich,organosilicon chemistry:novel approaches and reactions,wiley-vch,weinheim,2019；(b)j.med.chem.2018,61,3779)。

2、与传统的硅基化试剂，如tmscl和tmsotf相比，硅烷作为硅基源具有更高的原子经济性和步骤经济性((a)j.am.chem.soc.2023,145,25；(b)j.am.chem.soc.2021,143,17825)，它可以避免反应前提使用锂试预先官能团化(j.org.chem.2004,69,8305)，或需利用多余的碱来中和反应过程中产生的酸(j.org.chem.,2008,73,6671)。近年来，以过渡金属催化烯烃的官能团化构建链状烷基硅化合物的报道相对较多((a)j.am.chem.soc.1993,115,10414.(b)j.am.chem.soc.1995,117,9814.(c)j.org.chem.2000,65,5291.(d)j.am.chem.soc.2010,132,13214.(b)acs catal.2017,7,2275.(e)chem.sci.2018,9,973.(f)nat.commun.2018,9,221.(g)angew.chem.int.ed.2020,59,19115.(h)angew.chem.int.ed.,2023,62,e202215703)，而基于自由基串联环化反应高效一步构建含硅杂环化合物的合成则相对较少(chem.commun.2020,56,12656；org.lett.2015,17,2534；adv.synth.catal.2017,359,4153)，尤其是多元杂并环衍生物的合成更具挑战性(j.org.chem.2016,81,6314)，因此，发展具有抗肿瘤活性的含硅杂环衍生物的高效合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一类含硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物的合成方法。

2、本发明的另一目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

3、本发明目的通过以下技术方案实现：

4、一种硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物的合成方法，以1-高烯基吲哚类化合物、硅烷为原料，含铜化合物为促进剂，含氮杂环化合物为配体、过氧化物为氧化剂，在有溶剂体系中110～130℃搅拌反应12～36小时，即制得硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物。其反应如下式所示：

5、

6、其中，n是0或1；硅烷为二取代硅烷或三取代硅烷。

7、优选地，所述r1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

8、优选地，所述r2为氢、甲基。

9、优选地，所述r3为苯基、3,5-二三氟甲基苯基、4-二甲基硅烷基-苯基。

10、优选地，所述r4为氢、甲基、苯基。

11、优选地，所述r5为甲基、苯基。

12、优选地，所述的促进剂为碘化亚铜、氰化亚铜、硫氰化亚铜、氧化亚铜、氯化铜和醋酸铜(ⅱ)中的一种或两种以上。

13、优选地，所述的配体为2,2’-联吡啶、2,4’-联吡啶、吲哚和异喹啉中的一种或两种以上。

14、优选地，所述的氧化剂为过氧化氢叔丁醇、过氧化氢叔丁醇和过氧化二叔丁基中的一种或两种以上；所述的有机溶剂为叔丁醇、三氟乙醇、甲苯或1,4-二氧六环。

15、优选地，所述硅烷与1-高烯基吲哚类化合物的摩尔比为(4～6):1；所述促进剂、配体、氧化剂与1-高烯基吲哚类化合物的摩尔比为(0.1～0.5)：(0.1～0.5):(2～8):1。

16、优选地，反应时间为20～24小时，反应结束后冷却，反应液经乙酸乙酯萃取，减压去除溶剂得粗产物，经柱层、析提纯得到所述硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物；所述柱层析提纯所用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(20～100):1。

17、所述的硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。优选地，所述肿瘤为结直肠癌或肾癌。

18、本发明还提供对所述化合物的细胞水平的实验，检测了细胞水平化合物对肿瘤细胞的生长抑制活性。

19、相对于现有技术，本发明具有如下优点及有益效果：

20、(1)本发明以1-高烯基吲哚类化合物、二取代或三取代硅烷为原料，在铜促进剂的促进下，发生含硅烷基自由基串联环化反应，一步合成含硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物，合成方法简单易行，所用原料低毒、廉价易得。

21、(2)本发明的合成反应采用常规封管容器即可，无需使用耐高温高压的反应釜，操作简单、安全，反应条件温和。

22、(3)本发明的合成方法对官能团适应性好、对底物适应性广、产物收率高、区域选择性好，具有良好的工业应用前景。

23、(4)本发明中的含硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物可用于制备抗肿瘤药物，对结直肠癌hct116和肾癌caki-i 186-1具有一定的抑制活性。

技术特征：

1.一种硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其反应如下式所示：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的促进剂为碘化亚铜、氰化亚铜、硫氰化亚铜、氧化亚铜、氯化铜和醋酸铜(ⅱ)中的一种或两种以上。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的配体为2,2’-联吡啶、2,4’-联吡啶、吲哚和异喹啉中的一种或两种以上。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂为过氧化氢叔丁醇、过氧化氢叔丁醇和过氧化二叔丁基中的一种或两种以上；所述的有机溶剂为叔丁醇、三氟乙醇、甲苯或1,4-二氧六环。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述硅烷与1-高烯基吲哚类化合物的摩尔比为(4～6):1；所述促进剂、配体、氧化剂与1-高烯基吲哚类化合物的摩尔比为(0.1～0.5)：(0.1～0.5):(2～8):1。

7.根据权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于，反应时间为20～24小时，反应结束后冷却，反应液经乙酸乙酯萃取，减压去除溶剂得粗产物，经柱层、析提纯得到所述硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物；所述柱层析提纯所用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(20～100):1。

8.权利要求1或2所述的硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物。

9.权利要求8所述的硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结直肠癌或肾癌。

技术总结本发明属于医药化工合成技术领域，公开了一种硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物的合成方法，以1‑高烯基吲哚类化合物、硅烷为原料，含铜化合物为促进剂，含氮杂环化合物为配体、过氧化物为氧化剂，在有溶剂体系中110～130℃搅拌反应12～36小时，即制得硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物。本发明通过一步合成含硅烷基取代的吡咯并吲哚衍生物，合成方法简单易行、反应条件温和、对底物适应性广、产物收率高，具有良好的工业应用前景。所述化合物具有较好的抑制活性，可在制备治疗肿瘤药物中应用。技术研发人员：廖建华,罗人仕,欧阳露受保护的技术使用者：赣南医科大学技术研发日：技术公布日：2024/9/26