间变性淋巴瘤激酶抗体及其使用方法与流程

本发明涉及肿瘤学领域。更具体地，本发明提供了用于治疗癌症如神经母细胞瘤的包含间变性淋巴瘤激酶(alk)抗体的组合物和方法。

背景技术：

1、在整个说明书中引用了一些出版物和专利文件，以描述本发明所属领域的现状。这些引用中的每一个都通过引用的方式并入本文，就像被完整阐述一样。

2、神经母细胞瘤(nb)仍然是儿童癌症发病率和死亡率的主要原因。遗传性激活突变存在于间变性淋巴瘤激酶(alk)癌基因中，这些相同的突变在高危nb肿瘤发生过程中经常体细胞获得。alk已被确定为nb中易处理的分子靶点，并为alk抑制疗法的临床发展提供了理论基础。事实上，alk在绝大多数nb和其他儿科恶性肿瘤的细胞表面大量表达，而在正常组织中不显著表达。值得注意的是，大多数激活alk突变对第一代药物如克唑替尼(crizotinib)不敏感。然而，化疗可以使alk突变nb对克唑替尼敏感。此外，劳拉替尼(lorlatinib)是唯一有效对抗所有激活突变的alk抑制剂。分子靶向药物的组合(例如用于患alk驱动的nb患者的塞瑞替尼(ceritinib)和瑞波西利(ribociclib))已经显示出协同活性。然而，仍然需要用于治疗表达alk的癌症的新疗法。

技术实现思路

1、根据本发明，提供了抗间变性淋巴瘤激酶(alk)抗体及其片段(例如，抗原结合片段)。在某些实施方案中，抗alk抗体或其片段结合alk的氨基酸733-960或氨基酸935-1038。在某些实施方案中，抗体或其片段包含来自vh20或vh78的至少一个互补决定区。在某些实施方案中，抗体或其片段包含来自vh20或vh78的全部三个互补决定区。在某些实施方案中，抗体或其片段包含vh20或vh78。

2、根据本发明的另一方面，提供了包含抗alk抗体或其片段(例如抗原结合片段)的免疫缀合物。在某些实施方案中，免疫缀合物是包含抗alk抗体或其片段的抗体-药物缀合物(adc)。提供了包含抗alk抗体或其片段(例如，抗原结合片段)的双特异性t细胞接合物(bite)。还提供了包含抗alk抗体或其片段(例如，抗原结合片段)的嵌合抗原受体(car)和car-t细胞。

3、根据本发明的另一方面，提供了用于治疗、抑制和/或预防(例如，抑制癌症发作)受试者或患者的癌症的方法。在某些实施方案中，该方法包括向受试者或患者施用抗alk抗体或其片段(例如，抗原结合片段)或包含抗alk抗体或其片段(例如，抗原结合片段)的化合物或细胞。在某些实施方案中，癌症表达alk，特别是在其表面上表达。在某些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法还包括向受试者施用化疗剂、放疗和/或alk抑制剂。

技术特征：

1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其对间变性淋巴瘤激酶(alk)具有免疫特异性，其中所述抗体或其片段特异性结合alk的氨基酸733-960或氨基酸935-1038。

2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自vh20或vh78的至少一个互补性决定区。

3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含来自vh20或vh78的全部三个互补性决定区。

4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含gftfssya(seq id no:3)、iwydgsnq(seq id no:4)和akssyydssgyyfpygy(seq id no:5)。

5.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含gftfssya(seq id no:3)、iypgdsdt(seq id no:7)和arergwqdafdi(seq id no:8)。

6.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含

7.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链，所述重链包含

8.一种免疫缀合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

9.一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

10.一种嵌合抗原受体(car)，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

11.一种car t细胞，其包含根据权利要求10所述的car。

12.一种双特异性t细胞接合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。

13.一种用于治疗、抑制和/或预防受试者的癌症的方法，其包括施用包含抗alk抗体或其抗原结合片段的组合物，所述组合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症在其表面表达alk。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。

16.根据权利要求13所述的方法，其进一步包含施用alk抑制剂和/或化疗剂。

技术总结神经母细胞瘤(NB)仍然是儿童癌症发病率和死亡率的主要原因。间变性淋巴瘤激酶(ALK)致癌基因中存在可遗传的激活突变，这些相同的突变通常在高风险NB肿瘤发生过程中体细胞获得。ALK已被确立为NB中易处理的分子靶点，并为ALK抑制疗法的临床开发提供了理论基础。提供了抗ALK抗体及其抗原结合片段及其使用方法。技术研发人员：迪米特尔·迪米特罗夫,陈川,孙泽华,雅艾尔·莫斯受保护的技术使用者：费城儿童医院技术研发日：技术公布日：2024/9/26