包封疏水性化合物的方法、根据该方法的结构化脂质颗粒悬浮液以及所述悬浮液的用途与流程

本发明涉及一种用于包封疏水性化合物或疏水性化合物的混合物(特别是一种或多种生物活性分子，例如视黄醇)的方法，可根据该方法获得的结构化脂质颗粒的水悬浮液，以及所述悬浮液的用途，特别是用于哺乳动物、人类或动物的皮肤和/或其附属物(如体毛、睫毛、眉毛、指(趾)甲、头发)的非治疗性美容处理，以及用于制造特别拟用于该治疗的局部或口服组合物。本发明还涉及所述水悬浮液的干燥形式(或粉末)。本发明涉及局部或口服用美容产品、药物产品、兽医产品、食品补充剂、卫生产品和个人护理产品的领域。

背景技术：

1、视黄醇(或维生素a)是处理皮肤及其附属物的光老化的最著名和广泛使用的美容活性成分之一。它是一个二十碳分子，包含一个具有侧链的环己烯环，该侧链具有四个全部是反式构型双键的侧链和一个末端醇基，因此它也被称为全反式视黄醇。视黄醇末端的醇基氧化导致生成醛(全反式视黄醛或视黄醛)，然后该醛可以被氧化成羧酸(全反式视黄酸或维a酸)。视黄醇的主要缺点是非常不稳定。它的降解速度非常快，这使得它很难配制出稳定的美容产品。视黄醛和维a酸的衍生物比视黄醇活性低且对皮肤的伤害更大。此外，他们把美容制剂染成黄色，这对消费者来说是产品降解的明显标志。

2、由于视黄醇是一种亲脂活性成分，它通常溶解在油(特别是大豆油)中被提供，并且与抗氧化剂结合。油可以保护视黄醇，但不够。降解只是被延迟，且必须遵守处理和存储限制。

3、包封是通过将活性物质保护在颗粒内来克服其稳定性问题的已知策略之一。

4、脂质纳米颗粒是非常适合于疏水/亲脂分子(如视黄醇)的包封体系。这些分子可以溶解在脂质基质中，然后其形成分散在水相中的颗粒。此外，在局部使用的情况下，由于角质层水平上的脂质重排、颗粒的脂质组成及其非常小的尺寸(亚微米级)(有助于增加颗粒粘附性及其接触面)，促进了通过角质层渗透到皮肤更深层。

5、为了包封这种类型的活性物质或活性物质混合物，历史上，蜡基脂质纳米颗粒首次被提出，在室温(即在皮肤上使用的温度)下为固体，颗粒被称为sln，即“固体脂质纳米颗粒”。不稳定的活性分子被封在蜡质颗粒中，或多或少均匀地分布在这些颗粒中。

6、随后第二代脂质纳米颗粒被提出。这些颗粒由两种类型的脂质制备：室温的固体脂质和液体脂质。这些颗粒被称为slc，即“固体液体纳米载体”。这两种类型脂质的混合产生结晶度较低的颗粒，混合油区和蜡区。由于这种新类型颗粒，不稳定的疏水分子被一个基本上蜡质的壳更好地保护起来，更不太可能被排出。

7、最近，bergacare公司开发了一种新型颗粒，称为智能脂质脂质基质由选出的大约十种特定蜡和油的混合物组成，在过程结束时在室温形成非结构化脂质基质，即形成一种结构确定为油和蜡的非相干(无序)的基质，其中不稳定的疏水分子以优化的方式被封存。包封率可以提高，但稳定性随着时间的推移不一定提高，这仍然是不够的。

8、所有这些颗粒，例如，都在科学出版物j.pardeike等人“美容和药用皮肤产品中的脂质纳米颗粒(sln,nlc)(lipid nanoparticles(sln,nlc)in cosmetic andpharmaceutical dermal products)”/国际药剂学杂志(international journal ofpharmaceutics)366(2009)170-184，或最近f.olechowski等人的“bergacare智能脂质：浓缩商业化的亲脂活性物质来改善皮肤产品的性能(bergacare smartlipids:concentratedcommercial lipophilic active to improve the performance of dermal products)”beilstein j.nanotechnol.2019,10,2152–2162中有描述，视黄醇是这类颗粒的候选不稳定活性物质之一。

9、为了提高随着时间推移的稳定性，也有人提出用高压真空均质系统制造颗粒(nlc或智能脂质型)，以使颗粒中捕获的空气最少。这种方法主要保护被封存的分子不被氧化。可以参考以下关于通过这种类型的视黄醇颗粒包封的文章：“通过真空乳化合成装载视黄醇的脂质纳米载体以改善局部递送(synthesis of lipid nanocarrier loaded withretinol via vacuum emulsification to improve topical delivery)”，seung-hyunjun等人，聚合物(polymers)2021,13,826。

10、更具体地，本发明涉及用于制造nlc型脂质颗粒水悬浮液的方法，即其基本上在室温由蜡相和油相形成。

11、根据本发明，术语“亚微米颗粒”将用于平均直径为亚微米的颗粒，而不是术语“纳米颗粒”，因为根据本发明的颗粒不符合wto的定义和欧盟的法规，其将术语“纳米颗粒”限制为标称直径为1至100纳米的不溶性颗粒。

12、术语“平均”亚微米直径对应于分布曲线第50百分位处的颗粒直径中值。

13、根据本发明的包封方法具有的类型包括：

14、-提供一种包含水相、蜡相和含有所述至少一种化合物的油相的混合物的步骤，该混合物进一步包含一种或多种表面活性剂，并且任选地通过加热使每一相成为均质和液态；

15、-热形成所述混合物的乳液的步骤；

16、-将所述乳液的粒径基本上减小到亚微米尺寸的步骤，例如通过在高压下热均质化；以及

17、-冷却步骤以形成所述亚微米颗粒的悬浮液。

18、在室温(rt)下，即在基本上介于15℃和30℃之间的使用温度下，获得亚微米脂质颗粒的水悬浮液，疏水性化合物或化合物的混合物被包囊在颗粒中，即被包埋在颗粒中。

19、这种方法是有利的。工业化简单，可避免使用有机溶剂，生产时间短。高压均质机广泛应用于包括美容和制药在内的许多行业，以获得亚微米颗粒。

20、表面活性剂的选择是改进该方法的解决方案之一。

21、通常，选择具有高hlb(显著大于10)的表面活性剂以稳定颗粒壳的形成及其尺寸，并且将其单独或与水相组合混合。因此描述以下表面活性剂，例如：(非离子型三嵌段共聚物，通常具有一个疏水性聚丙二醇中心嵌段和两个亲水性聚乙二醇(也称为聚氧化乙烯)外嵌段、聚山梨醇酯(脂肪酸和聚氧乙烯脱水山梨糖醇的酯)，特别是吐温20tm或吐温60tm、硬脂酰谷氨酸钠和plantacaretm烷基葡糖苷、818up(椰油基葡糖苷)、2000up(癸基葡糖苷)或1200up(十二烷基葡糖苷)。除了上文提及的科学出版物外，还可提及出版物“表面活性剂对负载番茄红素的纳米结构脂质载体的影响(effect of the surfactanton nanostructured lipid carriers loaded with lycopene)”，pornthidariangjanapatee等人，药物发现与治疗剂(drug discoveries&therapeutics).2012；6(3)：163-168.

22、表面活性剂的化学性质，特别是离子性、非离子性或两性性质，也可能影响颗粒的尺寸及其分布，以及颗粒的极性，例如为了避免在生产过程中或特定时期后发生聚集和相分离。

23、氢化卵磷脂，具有低hlb，有时也用作dna或rna脂质纳米颗粒(如在疫苗的情况下)的表面活性剂/增溶剂。

24、其他研究也对蜡/油比的影响进行了研究。比例根据所用蜡和油的类型而变化。apostolou等人的文章，《药学杂志》(journal of pharmaceutical sciences)110(2021)2859-2872.提供了该主题的最新综述，并描述了最大蜡/油比为1:1.5。

25、然而，迄今为止所获得的结果在颗粒自身的形成、活性分子或活性分子混合物的包封率方面以及在维持适合良好渗透到皮肤中的亚微米粒径同时包封随时间的稳定性方面，仍不令人满意。尤其对于美容行业而言，寻求至少70％的包封率和至少1年的随时间的稳定性。

技术实现思路

0、发明概要

1、本发明的目的是克服所有这些缺点，此外还满足美容和药剂领域中使用的对原材料的日益增长的“天然性”的需求。

2、为此，根据第一方面，本发明提供一种包封方法，根据该方法，形成亚微米结构化脂质颗粒的水悬浮液，所述颗粒中包封至少一种疏水性化合物，所述方法包括：

3、-形成一种包含水相、蜡相和含有至少一种化合物的油相的混合物的步骤，所述混合物进一步包含一种或多种表面活性剂，并且每一相在必要时任选地通过加热使其成为均质和液态；

4、-热形成所述混合物的乳液的步骤；

5、-将所述乳液的粒径基本上减小到所述颗粒的亚微米大小的步骤；以及

6、-冷却步骤，以形成所述结构化颗粒的悬浮液，

7、所述方法的特征在于：

8、-蜡的重量百分比与油的重量百分比的比例为1:2至1:15，

9、-使用以下三种表面活性剂的体系：

10、-第一非离子型表面活性剂(s1)，其具有大于或等于10的hlb；

11、-第二表面活性剂(s2)，在室温其为固体，其是脱水山梨糖醇和饱和c12-c24脂肪酸的酯，hlb小于或等于6；以及

12、-第三表面活性剂(s3)，其是一种磷脂，

13、所有重量百分比表示为相对于所述混合物或所述悬浮液的总重量。

14、所有重量百分比在室温(如上文所定义)下计算。

15、该方法有利地适用于疏水性维生素，如视黄醇或生育酚衍生物、辅酶q10、白藜芦醇、阿魏酸、抗坏血酸、硫辛酸或水杨酸以及它们的衍生物的包封。

16、由于根据本发明的特定特征组合，特别是蜡/油比的选择，三种表面活性剂的特定体系，特别是它们之一是低hlb且在室温是固体，如下面的详细描述中给出的测试和研究结果所阐述的，它是成功获得的，例如对视黄醇的包封：

17、-在室温(即15℃到30℃之间)球形且均匀的亚微米颗粒，例如在视黄醇的情况下遵循平均值300nm左右的高斯尺寸分布，多分散性低，包封后的视黄醇含量可能为3.0％至3.5％，完全可与配制美容产品的用途兼容；

18、-“结构化”颗粒根据本发明意指该颗粒已被鉴定为基本结构化为蜡壳和油芯，不同于slc型颗粒(具有或多或少异质的基质或像智能脂质那样完全异质)。

19、-水悬浮液在室温稳定一年，保持视黄醇含量大于2.0％，无着色，因此不会显著降解和失活；

20、-可以在室温有利地进行储存，并在空气气氛下进行处理，

21、-保护包封的活性物质免受紫外线降解；

22、-缓慢的释放特性，其半衰期适应于局部扩散，这意味着活性物质在皮肤中释放期间保持稳定；

23、-可以选择所有符合环境和可生物降解限制的原材料；以及

24、-已证实包封的化合物渗透到表皮中。

25、下文所给出的详细描述详细阐明了所有这些优点以及由于本发明方法而获得的其他优点。

26、图1示意性地图解说明了所获得颗粒的预测结构：由使其稳定的第一表面活性剂包围的蜡壳，溶解有活性成分(此处为视黄醇)的油芯，与蜡壳相关联的第二和第三表面活性剂(参见下文的详细说明)。

27、根据本发明的优选和有益特征：

28、-第一表面活性剂是非乙氧基化的，和/或

29、-第一表面活性剂包含至少一种烷基葡糖苷或至少一种饱和c10-c16脂肪醇的一种烷基聚葡糖苷，优选选自十二烷基葡糖苷、癸基葡糖苷、椰油基葡糖苷以及它们的聚葡糖苷衍生物，更优选十二烷基葡糖苷；和/或

30、-将第一表面活性剂添加到水相中，必要时通过加热溶解；和/或

31、-第二表面活性剂是单酯，选自脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和脱水山梨糖醇异硬脂酸酯，更优选的是脱水山梨糖醇异硬脂酸酯脱水山梨糖醇；和/或

32、-将第二表面活性剂添加到水相中，通过加热溶解；和/或

33、-第三表面活性剂选自磷脂酸、磷脂酰胆碱或溶血磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱、磷脂酰丝氨酸或溶血磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或鞘磷脂，更优选氢化的第三表面活性剂，且更优先氢化的卵磷脂；和/或

34、-将第三表面活性剂添加到蜡相中，必要时通过加热溶解；和/或

35、-使用蜡，其为天然或合成的由c12-c36脂肪酸和c12-c36脂肪醇的至少一种酯组成，优选选自甘油三酯、甘油二酯、单甘油酯和c18-c36脂肪酸和c18-c36脂肪醇的单酯，更优选的是鲸蜡醇棕榈酸酯、三萮酸甘油酯、甘油的硬脂酸酯或三硬脂酸酯，植物来源的蜡，如米蜡，或动物来源的蜡，如蜂蜡；和/或

36、-使用油，其主要由c16-c18脂肪酸或所述脂肪酸的单甘油酯、甘油二酯或甘油三酯形成，优选植物油，更优选大豆油、菜籽油、葵花籽油、棕榈油或椰子油；和/或

37、-蜡相对于混合物或悬浮液总重量的重量百分比为0.5％至10％，优选为1％至6％，更优选为2％至5％，还更优选为2.5％至4％；和/或

38、-油相对于混合物或悬浮液总重量的重量百分比为5％至40％，优选为10％至35％，更优选为20％至30％；和/或

39、-第一表面活性剂相对于混合物或悬浮液总重量的重量百分比为1％到5％，优选1％到3％；和/或

40、-第二表面活性剂相对于混合物或悬浮液总重量的重量百分比为0.1％至5％、优选为0.1％至3％，更优选为0.3％至1％；和/或

41、-第三表面活性剂相对于混合物或悬浮液总重量的重量百分比为0.1％到2％，优选0.5％到1.5％；和/或

42、-蜡的重量百分比相对于油的重量百分比的比例在1:3至1:15之间，优选在1:5至1:12之间，重量百分比表示为所述混合物或悬浮液总重量的函数；和/或

43、-通过高压均质化或通过膜或微流体乳化来实施粒径减小步骤；和/或

44、-该方法包括添加一种或多种防腐剂和/或一种或多种抗氧化剂，优选0.1-5％，到所述相之一中或到附加相中，优选到水相中，例如1,2-辛二醇和/或丙醇和/或柠檬酸；和/或

45、-将所述悬浮液的ph从6调整到9，必要时使用ph调节器进行调整；和/或

46、-该方法包括额外的干燥步骤，其中去除水以获得干燥的悬浮液；该步骤可借由干燥水相以获得粉末来实施，例如通过喷雾干燥或冻干，使用例如甘露醇或麦芽糖糊精等糖作为干燥助剂。

47、特别适用于视黄醇包封的根据本发明所述方法的特别感兴趣的特征组合特征在于：

48、-蜡脂质相主要由如下物质组成：

49、-2.5％至4％重量的蜡；和

50、-0.5％至1.5％重量的磷脂酰胆碱或氢化磷脂酰丝氨酸(s3)；

51、-油脂质相主要由如下物质组成：

52、-20％-30％植物油；和

53、-2％到4％的视黄醇，

54、-水相主要包括：

55、-1％至3％重量的月桂基葡糖苷或癸基葡糖苷(s1)；和

56、-0.3％至1.0％重量的脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯或脱水山梨糖醇异硬脂酸酯(s2)；

57、所有的重量百分比都是按所述混合物或悬浮液的总重量来表示的，且由水的重量提供适量补充至100％重量。

58、根据本发明的第二方面，提供一种亚微米结构化脂质颗粒的水悬浮液，其可以通过根据本发明的方法获得，如上文公开的的第一方面所定义。

59、根据按照本发明的悬浮液的优选和有利特征：

60、-被包封的疏水性化合物是疏水性维生素，特别选自视黄醇、生育酚衍生物、辅酶q10、白藜芦醇、阿魏酸、抗坏血酸、硫辛酸或水杨酸以及它们的衍生物；和/或

61、-被包封的视黄醇的重量百分比相对于所述悬浮液的重量百分比为1％至5％，优选为3％至5％；更优选被包封的视黄醇的重量百分比相对于所述悬浮液的重量百分比为至少2％；和/或

62、-所述颗粒的尺寸为0.08微米至5微米，优选为0.1微米至2微米，更优选为0.1微米至1微米；和/或

63、-多分散率为0.8至1.5，主要粒径为0.1微米至0.6微米；和/或

64、-所述颗粒基本上是球形结构，并具有含蜡外壳；此外，它们包含含有所述疏水性化合物的油芯；和/或

65、-所述悬浮液为干燥形式(粉末)，这是配制例如化妆产品的有利形式。

66、根据第三个目的，本发明提供一种组合物，特别是一种抗衰老美容组合物，但其也可以是药物组合物，其包含有效量的如上根据本发明的第二方面所述的悬浮液作为活性成分，以及生理学上可接受的介质。这种组合物优选是局部用组合物。

67、“生理学上可接受”意指组合物适于局部或透皮使用，与哺乳动物(特别是人类)的黏膜、附属物(指(趾)甲、头发和体毛)、头皮和皮肤接触，这些组合物可被摄入或注射到皮肤中，而没有毒性、不相容、不稳定、过敏反应的风险和其他风险。这种“生理学上可接受的介质”形成了通常所说的组合物的赋形剂。

68、根据本发明，通过“局部处理”或“局部使用”意指拟作用于其应用的部位：皮肤、粘膜和/或附属物的应用。

69、根据本发明的组合物可以以本领域技术人员已知的任何形式或载体，特别是以溶液、分散体、乳液、糊剂或粉末的形式，施用于面部、身体、颈线、头皮、头发、睫毛、体毛。

70、特别是在美容品方面，可以在面部、身体、头发和体毛(的皮肤护理的范围内，特别是睫毛和眉毛的化妆处理的范围内提出应用。

71、此外，所述组合物可以与天然或合成纤维、羊毛或拟与皮肤接触并可用于服装(包括紧身衣和袜子、短裤、日用或夜用内衣、纸巾、手帕或织物)的任何材料一起被掺到非编织或编织材料上，以通过接触皮肤/纺织品发挥其美容效果并使其能够持续局部递送(美容纺织品)。

72、盖伦制剂可以进入个人护理和/或美妆产品的不同产品范围，包括皮肤护理、清洁、化妆、洁面、防晒、人造晒黑、剃须前、剃须或剃须后、保湿霜、湿润剂、润肤霜、调理、去角质、收敛剂、脱毛剂或止汗剂、除臭剂等。

73、根据优选和有利的特征，本发明的组合物还可能包含一种或多种其他活性成分。

74、个人护理产品委员会(华盛顿特区“化妆品、盥洗用品及香水协会"出版的"国际化妆品成分字典和手册”)描述了非限制性广泛多种的通常用于皮肤护理行业中的化妆品和药品成分，其可以用作本发明组合物中的附加成分，只要它们在物理和化学上与组合物的其他成分，特别是与本发明的活性成分兼容。此外，这些附加成分的性质不应不可接受地改变本发明活性成分的益处。这些附加成分可以是合成的或天然的(如植物提取物或产自生物发酵过程)。

75、与根据本发明的组合物结合特别有用的其他皮肤护理活性成分可在sederma、crodarom和alban muller的商业文献中找到，并可在网站www.croda.fr上找到。

76、可以举例如下，提及在美容组合物中广泛使用的市售活性成分：甜菜碱、甘油、actimoist bio 2tm(活性有机物)、aquacacteentm(mibelle agcosmetics)、aquaphylinetm(silab)、aquaregulktm(solabia)、carcilinetm(greentech)、codiavelanetm(biotechmarine)、dermafluxtm(arch chemicals,inc)、hydra'flowtm(sochibo)、hydromoist ltm(symrise)、renovhyaltm(soliance)、seamosstm(biotech marine)、essenskintm(sederma)、moist24tm(sederma)、argirelinetm(来自lipotec的乙酰六肽-3的商标名称)、花菊素或商标名为gatuline expressiontm的菊叶草(acmella oleracea)提取物、商标名为boswellintm的乳香树提取物、deepaline pvbtm(seppic)、syn-aketm(pentapharm)、amelioxtm、bioxilifttm(silab)、phytocelltectmargan(mibelle)、papilactyl dtm(silab)、preventheliatm(lipotec)，或由sederma销售的一个或多个以下活性成分：subliskintm、venuceanetm、moist 24tm、vegesome moist 24tm、essenskintm、juvinitytm、revidrattm、resistemtm、chronodyntm、kombuchatm、chromocaretm、calmosensinetm、glycokin factorstm、biobustyltm、idealifttm、ceramide 2tm、ceramide a2tm、ceramide ho3tm、legancetm、intenslimtm、prodiziatm、beautifeyetm、pacifeeltm、zingerslimtm、meiritagetm、sebulesstm、apiscalptm、rubistemtm、citystemtm、neonycatm、ng insaponifiables debeurre de karitétm、majestemtm、hydronesistm、poretecttm、amberstemtm、synchrolifetm、sylverfreetm、feminagetm、ameyezingtm、bb-bionttm或他们的混合物。

77、在植物提取物中(以经典植物提取物的形式或通过体外过程制备的)可以用作额外的活性物质、可以更特别提及常春藤提取物、如洋常春藤(hedera helix)、北柴胡(bupleurum chinensis)、竹叶柴胡(bupleurumfalcatum)、阿尼菊属(菊科)(山生阿尼菊arnica montana l.)、迷迭香(rosmarinus officinalis n.)、欧洲金盏花(金盏花calendula officinalis)、鼠尾草属(唇形科)(撒尔维亚salvia officinalis l.)、人参(panax ginseng)、银杏(gingko biloba)、圣约翰草(hypericum perforatum)、假叶树(ruscus aculeatus l.)、旋果蚊子草(filipendula ulmaria l.)、雄蕊状鸡脚参(orthosiphon stamincus benth.)、洋蓟(cynara scolymus)、墨角藻(fucusvesiculosus)、桦木属(桦木科)(betula alba)、绿茶、可乐果(cola nipida)、七叶树属(七叶树科)(horse-chestnut)、竹子、积雪草(centella asiatica)、石楠花、岩藻、柳树、鼠耳草、五加皮、仓术、金黄洋甘菊(chrysanthellumindicum)、杏属植物、白术(atractylodisplaticodon)、宽叶莨菪(sinnomenum)、牵牛属(旋花科)(pharbitidis)、千斤拨属(豆科)(flemingia)、鞘蕊花属(唇形科)、如c.forskohlii、c.blumei、c.esquirolii、c.scutellaroides、c.xanthantus和c.barbatus、如髯毛鞘蕊花(coleus barbatus)根提取物、球果花属(ballote)、桂瑶属(guioa)、蹄盖蕨属(davallia)、榄仁树属(terminalia)、鱼木属(barringtonia)、朴树属(trema)、antirobia、丝葵属(cecropia)、阿甘油属(argania)、山药科如山药(dioscorea opposita)或墨西哥山药、阿米芹(ammi visnaga)提取物、豨莶属(siegesbeckia)、特别是豨莶(siegesbeckia orientalis)、杜鹃花科(ericaceae)植物提取物、特别是越桔提取物(狭叶越桔vaccinium angustifolium)或熊果(arctostaphylos uva ursi)、芦荟(aloe vera)、含有甾醇的植物(如植物甾醇)、茜草(从茜草属植物提取、特别是茜草(rubia cordifolia))、没药(从没药属植物提取、特别是刺没药(commiphora mukul))、可乐果提取物、洋甘菊、红三叶草提取物、卡瓦胡椒(pipermethysticum)提取物(sederma的kava kavatm)、假马齿苋(bacopa monieri)提取物(sederma的bacocalminetm)和海鞭提取物、洋甘草(glycyrrhiza glabra)提取物、桑树、白千层属(桃金娘科)(melaleuca)、larrea divaricate、冬凌草(rabdosia rubescens)、细小裸藻(euglena gracilis)、天仙藤(fibraurea recisa hirudinea)、灌木高粱(chaparralsorghum)、向日葵、绿花醉魂藤(enantia chlorantha)、mitracarpe of spermacoceagenus耳草属盖裂果属、buchu barosma、散沫花(law sonia inermis l.)、铁线蕨(adiantium capillus-veneris l.)、白屈菜(chelidonium majus)、丝瓜(luffacylindrica)、“日本蜜橘”(citrus reticulata blanco var.unshiu)、大叶茶(cameliasinensis)、印度白茅(imperata cylindrica)、黄海罂粟(glaucium flavum)、地中海柏木(cupressus sempervirens)、欧亚黄精(polygonatum multiflorum)、罗锅底(loveylyhemsleya)、西洋接骨木(sambucus nigra)、金甲豆(phaseolus lunatus)、百金花(centaurium)、巨藻(macrocystis pyrifera)、特纳草(turnera diffusa)、知母(anemarrhena asphodeloides)、日中花(portulaca pilosa)、啤酒花(humulus lupulus)、小果咖啡(coffea arabica)、巴拉圭冬青(ilex paraguariensis)、心叶球花(globulariacordifolia)、酸木(oxydendron arboretum)、合欢(albizzia julibrissin)、红球姜(zingimber zerumbet smith)、膜荚黄芪(astragalus membranaceus)、白术(atractylodes macrocephalae)、长叶车前(plantago lanceolata)、高山火绒草(leontopodium alpinum)(或雪绒花)、紫茉莉(mirabilis jalapa)、旱芹(apiumgraveolens)、欧夏至草(marrubium vulgare)、大叶醉鱼草(buddleja davidii franch)、欧洲丁香(syringa vulgaris)、黄杞(engelhardia chrysolepsis)或兰花。

78、根据本发明的第三方面的组合物可包含肽类，包括但不限于二肽、三肽、四肽、五肽和六肽以及它们的衍生物。

79、在本发明框架中，术语“肽”在这里是指含有十个氨基酸或更少氨基酸的肽、它们的衍生物、异构体和与其他物质如金属离子(例如铜、锌、锰、镁和其他)的络合物。术语“肽”是指天然肽及(生物)合成肽两者。它还指含有肽和在自然界中发现和/或市售的组合物。

80、适用于本发明中的二肽包括但不限于肌肽(β-ah)、yr、vw、nf、df、kt、kc、ck、kp、kk、tt、pa、pm或pp。

81、适用于本发明中的三肽包括但不限于rkr、hgg、ghk、ggh、ghg、gkh、kpk、kfk、kavak、kβak、kabuk、kacak、kpk、k(p)hg(包括包括嫁接在赖氨酸上的脯氨酸(p)、kmok、kmo2k(mo2为二氧化亚砜甲硫氨酸)、ppl、ppr、spr、qpa、lpa或spa。

82、合适的四肽的非限制性示例为gqpr(seq id no：1)、rsrk(seq id no：2)、ktfk(seq id no：3)、ktak(seq id no：4)、kayk(seq id no：5)、kfyk(seq id no：6)或tkpr(seqid no：7)。

83、合适的五肽的非限制性示例为kttks(seq id no：8)和ktsks(seq id no：9)；并且六肽的示例为gkttks(seq id no：10)和vgvapg(seq id no：11)。

84、根据本发明使用的其他适用的肽可选自(该清单不是限制性的)：亲脂性肽衍生物，优选棕榈酰(pal)衍生物或肉豆蔻酰(myr)，以及如前所述的金属络合物(例如，三肽hgg或ghk的铜络合物)。

85、优选的二肽包括例如n-棕榈酰基-β-ala-his、pal-kt、pal-rt或pal-pp(sederma)。

86、优选的三肽衍生物包括例如hgg的铜衍生物(来自sigma的lamintm)、pal-gkh和pal-ghk(来自sederma)、lipospondin(n-elaidoyl-kfk)及其保守置换的类似物、n-乙酰基-rkr-nh2(肽ck+)、n-biot-ghk(来自sederma)、pal-kavak、pal-kβalak、pal-kabuk、pal-kacak或pal-kmo2k(来自sederma的)、pal-kvk(dsm的syn-colltm)以及它们的衍生物。

87、这里还可以提及wo2015181688中描述的通式x-pro*–pro*-xaa-y的抗衰老三肽，其中xaa选自亮氨酸(leu)、精氨酸(arg)、赖氨酸(lys)、丙氨酸(ala)、丝氨酸(ser)和天冬氨酸(asp)，在n-末端，x选自h、-co-r1和-so2-r1，且在c-末端，y选自oh、or1、nh2、nhr1或nr1r2，r1和r2彼此独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基和芳氧基，这些基团可以是直链的、支链的、环状的、多环的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团在其主链中可能含有杂原子，特别是o、s和/或n，且pro*对应于脯氨酸、其类似物或衍生物；包括例如myr-ppl-oh和myr-ppr-oh。

88、这里可进一步引用wo2014/080376中所公开的通式x-(xaa1)n-pro*-xaa2–y的色素原性和/或前胶原性二肽和三肽，其中n＝0、1或2，xaa1为选自ala、val、met、leu、iso、phe、pro及其类似物和衍生物的疏水性氨基酸；或为选自ser、thr、tyr、asp、glu及其类似物和衍生物的极性氨基酸；当n＝2时，两种氨基酸xaa1相同或不同；xaa2系选自ala、val、met、leu、iso、phe及其类似物和衍生物的疏水性氨基酸，或为选自arg、lys、his及其类似物和衍生物的碱性氨基酸；在n端x选自h、-co-r1和-so2-r1；在c端y选自oh、or1、nh2、nhr1或nr1r2；r1和r2分别独立地选自烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基和芳氧基，它们可以是直链的、支链的、环状的、多环的、饱和的、不饱和的、羟基化的、羰基化的、磷酸化的和/或硫化的，所述基团在其骨架中具有或没有o、s和/或n杂原子，且pro*对应于脯氨酸、其类似物或衍生物；包含例如以下肽：pal-spr-oh,pal-ppr-oh,pal-qpa-oh,pal-lpa-oh,myr-spa-oh,pal-pm-oh,pal-pa-oh和pal-pp-oh。

89、适合于根据本发明使用的四肽衍生物包括但不限于pal-ktfk(seq id no：12)、ela-ktak(seq id no：13)、ela-kayk(seq id no：14)、ela-kfyk(seq id no：15)或pal-gqpr(seq id no：16)。

90、适用于本发明中的五肽衍生物包括但不限于pal-kttks(seq id no：17)(matrixyltm,sederma)、pal-ktsks(seq id no：18)(bb-bionttm,sederma)、pal-yggfxaa(seq id no：19)，其中xaa为trp、phe、tyr、tic、7-羟基-tic或tpi，或其混合物。

91、适用于本发明中的六肽衍生物包括但不限于pal-hldiixaa(seq id no：20)(其中xaa为trp、phe、tyr、tic、7-羟基-tic或tpi)、pal-gkttks(seq id no：21)、pal-vgvapg(seqid no：22)(dermaxyltm、sederma)或其混合物。

92、优选的市售和sederma销售的组合物：

93、-三肽或其衍生物包括biopeptide-cltm、maxiliptm或包含肽ghk的procapiltm，包含pal-k(p)hg的matrixyltm morphomicstm；

94、-四肽或其衍生物包括rigintm、包含pal-gqpr(seq id no：16)及赋形剂的eyelisstm，包含pal-ktfk(seq id no：12)的crystalidetm(溶解在微乳液中)；

95、-五肽或其衍生物如包含pal-kttks(seq id no：17)的matrixyltm或包含pal-ktsks(seq id no：18)的bb-bionttm。

96、还可以提及以下两种肽混合物：

97、-pal-ghk和pal-gqpr(seq id no：16)的混合物(matrixyltm3000)，和

98、-pal-ghk和pal-vgvapg(seq id no：22)的混合物(biobustyltm)。

99、可以提及以下已上市的肽以及附加活性成分：

100、-vialoxtm(inci名称＝五肽-3(包含丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和脯氨酸的合成肽))、syn-aketm(β-ala-pro-dab-nh-bzl)或syn-colltm(pal-lys-val-lys-oh)，由pentapharm上市；

101、-argirelinetm(ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2(inci名称＝乙酰基六肽-3)(seq id no：23)，leuphasyltm(tyr-d-ala-gly-phe-leu)(seq id no：24)，aldeninetm(gly-his-lys)，trylagentm(inci名称＝假交替单胞菌发酵提取物，水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-10瓜氨酸(瓜氨酸和三肽-10的反应产物(由天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸构成的合成肽))、三肽-1)、eyeseryltm(ac-β-ala-his-ser-his)(seq id no：25)，serilesinetm(ser-ile-lys-val-ala-val)(seq id no：26)或decorinyltm(inci名称：三肽-10瓜氨酸＝瓜氨酸和三肽-10的反应产物(由天冬氨酸、异亮氨酸和赖氨酸构成的合成肽)，由lipotec上市；

102、-由vincience上市的collaxyltm(gly-pro-gln-gly-pro-gln(seq id no：27))或quintescinetm(cys-gly)；

103、-由les laboratoires serobiologiques/cognis上市的cytokinoltmls(酪蛋白水解物)；

104、-kollarentm(gly-his-lys)、ip2000tm(pal-val-tyr-val)或meliprenetm(inci名称＝单氟七肽-1:乙酸和包含精氨酸、甘氨酸、谷氨酸、组氨酸、正亮氨酸、对氟苯丙氨酸和色氨酸的合成肽的反应产物)，由l’lnstitut européen de biologie cellulaire上市；

105、-由innovations上市的neutrazentm(pal-his-d-phe-arg-nh2)；或

106、-bont-l-peptidetm(inci名称＝棕榈酰六肽-19：棕榈酸和六肽-19(由天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸和蛋氨酸构成的合成肽)的反应产物)、timp-peptidetm(inci名称＝乙酰基六肽-20：由六肽-20(由丙氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸和脯氨酸构成的合成肽)乙酰化获得的反应产物)或ecm modulinetm(inci名称＝棕榈酰三肽-28：棕榈酸和三肽-28(由精氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸构成的合成肽)的反应产物)，由lnfinitec activos上市。

107、也可以设想将本发明组合物与一种或多种环肽组合，特别是本技术人的专利申请fr1850845中所述从亚麻籽油中提取的环状肽。

108、根据本发明，优选地，所述附加活性成分选自维生素b3、烟酰胺、生育酚、己脒定、α-硫辛酸、白藜芦醇或dhea、透明质酸、肽，特别是n-乙酰基-tyr-arg-o-十六烷基、pal-vgvapg(seq id no：22)、pal-kttks(seq id no：17)、pal-ktsks(seq为no：18)、pal-ghk、pal-kmo2k、pal-gqpr(seq id no：16)、pal-ktfk(seq id no：12)(crystalidetm,sederma)和pal-k(p)hg(matrixyltm morphomicstm,sederma)，它们是用于局部美容品或皮肤药物组合物的典型活性剂。

109、根据第四方面，本发明提供了如上根据第二方面所述的根据本发明的悬浮液的用途，或根据第三方面所述的根据本发明的组合物的用途，用于通过口服或局部应用对皮肤和/或其附属物的非治疗性美容处理。

110、因此，本发明涵盖用于美化或改善皮肤和/或附属物的外观和一般状况并处理其缺陷的非治疗性美容处理方法，其包括向有需要的受试者应用有效量的根据本发明的悬浮液或在生理学上可接受的赋形剂中包含本发明悬浮液的组合物。

111、根据本发明的有效量，即其在组合物中的剂量，取决于组合物的目的。它取决于各种因素，如患者的年龄、状况、障碍或疾病的严重程度和给药方式。有效量意指足以达到预期效果的无毒量。

112、这些纯美容处理尤其是抗衰老处理，以预防或处理光老化的影响，特别是皱纹和细纹，不美观的斑点，皮肤疲劳的迹象如黑眼圈和眼袋，正如用视黄醇处理那样。

113、可将根据本发明的悬浮液或组合物局部施用于目标区域。

114、对于适应症，对于面部美容处理，欧洲关于化妆品的指令规定了乳膏的标准剂量为2.72毫克/平方厘米/天/人，身体美容乳液的标准剂量为0.5毫克/平方厘米/天/人。

115、根据本发明的美容处理方法可与一种或多种其他针对皮肤的处理方法(例如光疗法、热处理或芳香疗法处理)结合使用。

116、根据本发明，可提出具有几个隔室的装置或套装产品来实施根据本发明的处理方法，其可包括，例如并且非限制性地，含有根据本发明的悬浮液的第一隔室，并且在第二隔室中含有补充活性成分，在这种情况下，所述第一隔室和第二隔室中所含的组合物被视为用于同时、分开或逐步使用的联合组合物，特别是在上述的处理方法之一。

117、根据第五方面，本发明提供了如上根据第二个目的所述的根据本发明的悬浮液，或根据第三个目的所述的根据本发明的组合物，其用于治疗性处理，优选局部使用。

118、根据第六方面，本发明提供了如上根据第二个目的所述的根据本发明的悬浮液，作为活性成分，用于制造生理学上可接受的组合物的用途，所述组合物适用于通过口服或局部使用对皮肤和/或其附属物的处理。