包含度洛西汀或其盐和辣椒素的局部组合物的制作方法

本说明书涉及包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的药物组合物。本说明书更具体地涉及用于治疗和/或控制神经性疼痛的局部药物组合物，其包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素。还提供了制备此类组合物的方法。

背景技术：

1、神经性疼痛是神经系统、特别是躯体感觉系统的直接损伤或疾病的结果。这种类型的疼痛包括占神经性疼痛30％的糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛和三叉神经痛。

2、目前神经性疼痛的治疗方案包括口服药物，如加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、阿米替林、去甲替林、文拉法辛或度洛西汀，辣椒素或利多卡因的局部制剂。然而，口服药物在长期使用时会引起严重的副作用，并且目前的局部制剂与灼烧、刺痛或刺激作用有关。

3、需要用于治疗神经性疼痛的组合物，其具有较少的副作用和较少的灼烧、刺痛或刺激作用。

4、度洛西汀或其药学上可接受的盐，盐酸度洛西汀，是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)。它是神经元5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的强效抑制剂，被美国食品和药物管理局(usfda)批准为缓释口服胶囊，用于治疗重度抑郁症(mdd)、广泛性焦虑症(gad)、糖尿病周围神经性疼痛(dpnp)、纤维肌痛(fm)和慢性肌肉骨骼疼痛。盐酸度洛西汀的结构式为：

5、

6、临床处方的口服盐酸度洛西汀的治疗效果有限，主要表现为肝功能损害、肾功能不全、体重增加、厌食、疲劳、口干等不可耐受的副作用和神经修复不良。此外，由于首过代谢，口服给药的生物利用度较低(≈50％)。因此，另一种给药方式，特别是局部给药系统将是更优选的，因为它将有效量的药物通过皮肤直接递送到血流中，从而避免了全身性副作用。

7、辣椒素是辣椒中发现的天然化合物的合成等价物。辣椒素是瞬时受体电位香草素1受体(trpv1)的激动剂，其是在皮肤中的伤害性神经纤维上表达的离子通道-受体复合物，并且在美国被批准为局部系统，在英国被批准为0.075％w/w乳膏，用于治疗与带状疱疹后神经痛(phn)相关的神经性疼痛和与足部的糖尿病性周围神经病(dpn)相关的神经性疼痛。辣椒素的结构式为：

8、

9、在大多数患者(50％-66％)中，辣椒素与烧灼感/刺痛感有关，这是已知的副作用，导致早期停药或剂量不足，从而导致疗效欠佳。

10、仍需要这样的局部制剂，其消除或基本上改善了在具有抗炎特性的给药中观察到的由辣椒素引起的初始刺痛，从而使该制剂在长期给药中是可耐受的。

11、此外，没有可用的或被报道的包含度洛西汀和辣椒素组合的药物产品/组合物。此外，没有适合于局部给药的这种组合式组合物。已知与度洛西汀相关的稳定性挑战，很难将两种药物配制成单一组合物。因此，还需要开发度洛西汀和辣椒素的稳定局部组合物。

技术实现思路

1、本说明书提供包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的新药物组合物，其稳定、无刺激性、易于渗透并具有美学性能，例如较低的粘性/油腻性、气味、质地等，并具有改善的患者依从性，适合于局部给药，以治疗和/或控制与糖尿病性神经病变相关的疼痛、疱疹后神经痛和其它神经性疼痛；并且减少与局部辣椒素相关的烧灼感。

2、本发明人已令人惊讶且意外地发现，在局部剂型中度洛西汀与辣椒素的组合在神经性疼痛的治疗中提供协同治疗作用。

3、因此，本说明书公开了稳定的局部药物组合物，其包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的协同组合，用于治疗和/或控制与糖尿病性神经病变相关的疼痛、疱疹后神经痛和其它神经性疼痛。还提供制备此类组合物的方法。

4、在一个方面，本说明书涉及药物组合物，其包含：

5、a)度洛西汀或其药学上可接受盐，

6、b)辣椒素，以及

7、在一个方面，本说明书涉及固定剂量组合物，其包含：

8、c)度洛西汀或其药学上可接受盐，

9、d)辣椒素，以及

10、e)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

11、在一个方面，本说明书涉及局部组合物，其包含：

12、a)度洛西汀或其药学上可接受盐，

13、b)辣椒素，以及

14、c)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

15、在一个方面，本说明书涉及稳定的局部组合物，其包含：

16、a)度洛西汀或其药学上可接受盐，

17、b)辣椒素，以及

18、c)一种或多种药学上可接受的赋形剂。

19、在另一个方面，本说明书涉及包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的局部组合物，其稳定、无刺激性、易于渗透、没有烧灼感并且具有美学性能，例如较低的粘性/油腻性、气味、质地等，有改善的患者依从性，并且减少了与局部辣椒素相关的烧灼感。

20、在另一个方面，本说明书涉及包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的局部组合物，其减少与局部辣椒素相关的烧灼感。

21、在另一个方面，本说明书涉及包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的局部组合物用于治疗和/或控制与糖尿病性神经病变相关的疼痛、疱疹后神经痛和其它神经性疼痛的用途。

技术特征：

1.药物组合物，其包含：

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物适于局部给药。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的量为总组合物的约0.01％至约8％(w/w)。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的量为总组合物的约0.1％至约2％(w/w)。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的辣椒素的量为总组合物的约0.025％至约2.5％(w/w)。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物中使用的辣椒素的量为总组合物的约0.05％至约0.5％(w/w)。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自：溶媒、渗透增强剂、乳化剂、润肤剂、湿润剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、赋香剂、成膜剂、螯合剂、缓冲剂及其组合。

8.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物是乳膏、凝胶、分散体、乳液、混悬剂、泡沫、合剂、洗剂、药膏、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、油、硬膏剂或贴剂的形式。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗和/或控制与糖尿病性神经病变相关的疼痛、疱疹后神经痛和其他神经性疼痛。

10.通过施用药物组合物来治疗和/或控制与糖尿病性神经病变相关的疼痛、疱疹后神经痛和其它神经性疼痛的方法，所述药物组合物包含：

11.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物适于局部给药。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物中使用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的量为总组合物的约0.01％至约8％(w/w)。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物中使用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的量为总组合物的约0.1％至约2％(w/w)。

14.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物中使用的辣椒素的量为总组合物的约0.025％至约2.5％(w/w)。

15.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物中使用的辣椒素的量为总组合物的约0.05％至约0.5％(w/w)。

16.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物是乳膏、凝胶、分散体、乳液、混悬剂、泡沫、合剂、洗剂、药膏、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、油剂、硬膏剂或贴剂的形式。

技术总结本说明书涉及包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素的药物组合物。本说明书更具体地涉及用于治疗和/或控制神经性疼痛的局部药物组合物，其包含度洛西汀或其药学上可接受的盐和辣椒素。还提供了制备此类组合物的方法。技术研发人员：V·夏尔马,P·K·曼达帕里,M·L·塞蒂,A·A·乔杜里受保护的技术使用者：雷迪博士实验室有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29