BMX抑制剂在制备治疗眼底新生血管疾病的药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及bmx抑制剂在制备治疗眼底新生血管疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、病理性新生血管发生在多种眼底疾病中，包括早产儿视网膜病变(retinopathyof prematurity,rop)、增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性年龄相关性黄斑病变，广泛影响世界范围各年龄层的人群。根据其发生的组织不同，发生在眼底的新生血管可分为视网膜新生血管(retinal neovascularization,rnv)和脉络膜新生血管(choroidalneovascularization,cnv)。rnv是指视网膜毛细血管床的新生血管异常增生，可突破内界膜向玻璃体内生长。cnv是指新生血管从脉络膜穿透bruch膜，生长到rpe和/或视网膜下间隙。这两种病理性新生血管都是不成熟的，可造成出血、渗漏和视网膜脱离等并发症，是导致严重视力丧失和不可逆转失明的主要原因之一。因此，抗血管生成是眼血管疾病的一种重要治疗策略。

2、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf)治疗是目前眼底新生血管疾病最有效的治疗方法，如雷珠单抗、阿柏西普。然而，其临床疗效一直受到治疗不敏感和耐药性等问题的限制。大量患者需要频繁注射以维持疗效，这带来沉重的经济负担，增加注射并发症的风险。此外，非常重要的一点是，目前抗vegf治疗均会损伤生理性血管生成。在疾病进展中，生理性血管生成使血管正常化，从而修复病理性血管生成带来的组织损伤。抑制生理性血管生成在影响治疗安全性的同时，更会加重疾病的严重程度，尤其是对rop新生儿。考虑到这些问题，有必要探索更安全有效的疗法在控制眼部的病理性血管生成。

3、x染色体上的骨髓激酶(bone marrow kinase on the x chromosome，bmx)也称为上皮和内皮细胞酪氨酸激酶(epithelial tyrosine kinase，etk)，属于tec激酶家族，是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶。bmx主要表达于包括动脉内皮、肺微血管内皮等多种内皮细胞中，参与tnfr2介导的炎症通路，并促进肿瘤以及缺血诱导的病理性新生血管。既往研究发现，bmx在氧诱导视网膜病变模型(oxygen induced retinopathy,oir)和激光诱导的脉络膜新生血管模型(cnv)中表达增加。因此，推测bmx可能参与了眼底新生血管疾病的发生发展，其具体机制有待阐明。探索一种能够有效靶向bmx，抑制bmx酪氨酸激酶活性，治疗眼底新生血管疾病的物质具有临床意义。

技术实现思路

1、本发明提供了bmx抑制剂在制备治疗眼底新生血管疾病的药物中的应用。所述的bmx抑制剂包括zinc32995735或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。本发明在病人标本、oir和cnv小鼠模型中，确认bmx在眼底组织的生理状态和病理状态的定位、表达，发现敲除血管内皮细胞bmx不影响视网膜血管和神经发育，但能抑制视网膜和脉络膜的病理性新生血管。本发明提供的zinc32995735能够抑制bmx磷酸化，能够有效抑制rnv和cnv，在治疗新生血管性眼底疾病具有安全性和有效性。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一方面，本发明提供了bmx抑制剂在制备缓解视觉疲劳、预防、治疗、辅助治疗或预后治疗眼底新生血管疾病产品中的应用。

4、具体地，所述的bmx抑制剂包括zinc473000、zinc349951、zinc2787177、zinc32995768、zinc64757649、zinc21655046、zinc9598753、zinc32995735、zinc32995749或zinc274112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

5、优选地，所述的bmx抑制剂包括zinc32995749或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体，所述的zinc32995735具有如下结构：

6、

7、具体地，所述的眼底新生血管包括但不限于视网膜新生血管和/或脉络膜新生血管。

8、具体地，所述的眼底新生血管疾病包括但不限于年龄相关的黄斑变性、视网膜静脉阻塞黄斑水肿、中央视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿或继发于病理性近视的脉络膜新生血管引起的视力下降、新生血管性青光眼、眼肿瘤或翼状胬肉。

9、具体地，所述的bmx抑制剂通过抑制bmx磷酸化或绕过bmx直接干预vcl-y822位点磷酸化，从而治疗眼底新生血管疾病。

10、优选地，所述的bmx抑制剂通过抑制bmx磷酸化从而治疗眼底新生血管疾病。

11、具体地，所述的产品包括药物或保健品。

12、优选地，所述的药物包含bmx抑制剂。

13、进一步优选地，所述的bmx抑制剂包括zinc473000、zinc349951、zinc2787177、zinc32995768、zinc64757649、zinc21655046、zinc9598753、zinc32995735、zinc32995749或zinc274112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

14、再进步一优选地，所述的bmx抑制剂包括zinc32995735或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

15、优选地，所述的药物还包含药学上可接受的辅料。

16、进一步优选地，所述的药学上可接受的辅料包括但不限于溶剂、稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂或抗氧化剂。

17、优选地，所述的药物的剂型包括但不限于滴眼剂、注射剂、凝胶剂、眼膏剂或片剂。

18、具体地，所述的药物用于预防、治疗、辅助治疗或预后治疗眼底新生血管疾病。

19、优选地，所述的保健品包含bmx抑制剂。

20、进一步优选地，所述的bmx抑制剂包括zinc473000、zinc349951、zinc2787177、zinc32995768、zinc64757649、zinc21655046、zinc9598753、zinc32995735、zinc32995749或zinc274112或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

21、再进一步优选地，所述的bmx抑制剂包括zinc32995735或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

22、优选地，所述的保健品包括但不限于乳液制品、溶液制品、粉末制品或固体制品。

23、优选地，所述的保健品用于缓解视觉疲劳。

24、又一方面，本发明提供了一种减少眼底新生血管的方法，所述方法包括向受试者施用bmx抑制剂、含有bmx抑制剂药物或含有bmx抑制剂的保健品，所述的bmx抑制剂包括zinc32995735或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或异构体。

25、具体地，所述的施用方法包括经胃肠道施用或非经胃肠道施用。

26、进一步具体地，所述的非经胃肠道施用包括但不限于注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。

27、优选地，所述的注射给药包括但不限于静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射或腔内注射。

28、优选地，所述的呼吸道给药包括但不限于喷雾给药、气雾给药或粉雾给药。

29、优选地，所述的皮肤给药的剂型包括但不限于外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂。

30、优选地，所述的粘膜给药的剂型包括但不限于滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片或贴膜剂。

31、优选地，所述的腔道给药的剂型包括但不限于栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂或滴丸剂，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔或耳道。

32、具体地，所述的受试者包括人或非人动物。

33、优选地，所述的受试者为人。

34、本发明所取得的技术效果：

35、(1)本发明在病人标本、oir和cnv小鼠模型中，确认bmx在眼底组织的生理状态和病理状态的定位、表达，发现敲除血管内皮细胞bmx不影响视网膜血管和神经发育，但能抑制视网膜和脉络膜的病理性新生血管。

36、(2)本发明提供的zinc32995735能够抑制bmx磷酸化，能够有效抑制rnv和cnv，在治疗新生血管性眼底疾病具有安全性和有效性。