包含替莫唑胺的稳定的抗肿瘤药物组合物，以及该组合物的制备方法与流程

本发明涉及包含抗肿瘤试剂替莫唑胺的稳定的药物组合物及其制备和应用。

背景技术：

1、式1中的替莫唑胺(tmz)，4－甲基－5－氧代－2，3，4，6，8－五氮杂双环[4.3.0]壬－2，7，9－三烯－9－甲酰胺

2、

3、是一种抗肿瘤的烷化剂，其用于治疗脑部恶性神经胶质瘤黑色素瘤以及其它肿瘤疾病。tmz通过血脑屏障并且在cns中自发水解成活性化合物。

4、达卡巴嗪(dtic)是一种相似的药物，它只在肝脏中代谢，而且毒性高于替莫唑胺(tmz)。tmz和dtic都是前药，并且都形成同样的药理学活性化合物5－(3－二甲基－1三氮烯基)咪唑－4－甲酰胺(mtic)。5－氨基咪唑－4－甲酰胺(5-aminoimidazole-4-carboxamide)(aic)是在tmz和dtic组合物中都会形成的不需要的代谢副产物。tmz不需要代谢产生药理学活性化合物mtic，而dtic需要。

5、tmz组合物包含tmz与右旋糖苷磷酸根的钠盐混合物，相较于tmz，在制造时，aic的杂质含量高达0.3％，并且该含量在2年的储存期间增加至约0.5％。

6、除了口服给药以外，tmz能经鞘内给药，例如wo 2006/060464 a1中公开所述。

7、tmz能良好地渗透通过血脑屏障，但是半衰期却很短。在口服给药之后，tmz被迅速吸收，其在0.7小时后达到峰值血浆浓度，其半衰期为1.8小时。例如，为了在脑中能提供有效浓度的tmz，需要重复给药，这与患者的不适相关并且造成出现毒性作用的风险。

8、by 11838c1揭示了一种针对恶性脑部肿瘤的联合治疗方法。该方法包括外科切除肿瘤组织后施用tmz，tmz包含ph为7.2－7.4的高度取代的右旋糖苷磷酸根凝胶。在制备时，tmz/高度取代右旋糖苷磷酸根的干重比为0.03:1.0。冻干的凝胶通过添加无菌水重建，在使用之前调整ph，然后用于伤口表面。在操作室中调整ph无法提供足够的精度，并且浪费时间。除此之外，高度取代的右旋糖苷磷酸根的结构包含大量的双取代和三取代的磷酸基团，这提供额外的大分子交联，使得对水的吸收能力降低，并将高度取代的右旋糖苷磷酸根凝胶中的tmz的量限制到30mg/g。组合物中的低浓度tmz意味着必须增加体积来给予更高剂量的物质，即前药tmz，高度取代的右旋糖苷磷酸根的给药量也因此增加。高度取代的右旋糖苷磷酸根的量的2倍或3倍的提高会导致与生物降解过程的持续时间相关的不良反应。此外，正如作者所确立的，tmz在ph为7.2－7.4的情况下分解，部分水解并形成超出关于tmz的许可水平的量的5－氨基咪唑－4－甲酰胺(aic)。

9、发明目的

10、已知组合物的一个问题是，在药物储存之后，其5－氨基咪唑－4－甲酰胺(aic)的含量增加超过0.5重量％的限值。

11、

12、本发明寻求解决这个问题，并提供了一种稳定的、可重复生产的包含替莫唑胺的药物组合物，以及所述组合物的制备方法。

技术实现思路

1、为此，本发明提供了一种稳定的抗肿瘤药物组合物，它包含替莫唑胺(tmz)以及盐形式与酸形式的多糖磷酸根的混合物或者基本上由替莫唑胺(tmz)以及盐形式与酸形式的多糖磷酸根的混合物组成。本组合物将ph维持在所需区间内，即4.5－7.0，因此不像现有技术所述的其他组合物，在制造制剂时不需要调剂ph。另一个非常重要的优点是组合物非常稳定，并且5－氨基咪唑－4－甲酰胺(aic)这种不需要的代谢物的量相比如今使用的组合物而言要低得多，并且在储存之后的量不会增加。

2、优选的制剂形式包括5－20重量％的tmz以及95－80重量％的盐形式与酸形式的多糖磷酸根混合物。

3、本发明还提供了一种稳定的抗肿瘤药物制剂，用于以水性凝胶的形式经鞘内给药。该组合物包含tmz以及盐形式和酸形式的多糖磷酸根混合物或者基本上由tmz以及盐形式和酸形式的多糖磷酸根混合物构成。盐形式：酸形式的多糖磷酸根的重量比约为1：0.4到5：1。在另一个实施方式中，盐形式：酸形式的多糖磷酸根的重量比是1：1到1：3。

4、优选地，多糖选自右旋糖苷，淀粉，半纤维素，纤维素以及它们的混合物。

5、最优选择是右旋糖苷。具体来说，右旋糖苷的分子量约为40kda至100kda之间。更优选分子量是60kda至70kda的右旋糖苷。

6、盐形式的多糖磷酸根选自钠盐，钾盐，铵盐，镁盐和钙盐，或者它们的混合物。钠盐是最优选的。

7、根据本发明的一个优选方面，组合物中tmz与总多糖磷酸根的重量比是1：4至1：19。具体的说，组合物中tmz与总多糖磷酸根的重量比约为1：9。

8、本发明的另一个目的还提供一种制备本发明组合物的第一方法，这个方法包括以下步骤：

9、a)提供tmz的水性溶液；

10、b)在tmz溶液中引入盐形式的高度取代的多糖磷酸根和酸形式的高度取代的多糖磷酸根的干燥混合物；

11、c)冷冻干燥步骤b)中所得溶液以获得沉淀物；

12、c)对组合物进行灭菌。

13、tmz的量优选为5－20重量％。

14、盐形式的多糖磷酸根和酸形式的多糖磷酸根的干燥混合物的量，其中，盐形式优选在30－80重量％的范围内，剩下的加和至100％的是酸形式。

15、可以用冷沉淀或者冻干来进行冷冻干燥。

16、灭菌可以通过任意合适的方法进行。优选地，通过辐照来灭菌。

17、本发明还提供了制备本发明组合物的第二方法，所述方法包含以下步骤：

18、a)提供盐形式的高度取代的多糖磷酸根以及酸形式的高度取代的多糖磷酸根的混合物；

19、b)通过添加水性溶剂从混合物形成水凝胶；

20、c)冷冻干燥所述凝胶；

21、d)向步骤c)中所得沉淀物添加粉状的tmz；

22、e)混合tmz粉末和沉淀物；

23、f)任选地，研磨tmz与沉淀物的混合物来形成粉状组合物；

24、g)任选地，将粉状组合物灭菌。

25、tmz的量优选为5－20重量％。

26、盐形式的多糖磷酸根和酸形式的多糖磷酸根的干燥混合物的量，其中，盐形式优选是30－80重量％，剩下的加和至100％的是酸形式。

27、可以用冷沉淀或者冻干来进行冷冻干燥。

28、灭菌可以通过任意合适的方法进行。优选地，通过辐照来灭菌。

29、用于实例中的水性溶剂是水，但也可以是其它药理学可接受的液体，例如盐水或磷酸盐缓冲液。

30、本发明的另一个目的是提供一种用于鞘内给药的水凝胶形式的药物制剂。所述水凝胶是通过把本发明的组合物与水性溶剂接触来形成的。水性溶剂可以是水，但也可以是其它药理学可接受的溶剂，例如也能使用盐水或磷酸盐缓冲液。

31、水凝胶是通过混合1重量份的上述组合物和10－30重量份的水性溶剂获得的。

32、水凝胶的一个优选实施方式是通过混合1重量份的上述组合物和10－15重量份的无菌水获得的。最优选的是一份组合物和15份无菌水。

33、上述制剂中aic含量低于0.5重量％或更低，具体的说是0.3重量％或0.1重量％或更低。

34、根据本发明的另一个优选方面，所述水凝胶基本上由盐形式的高度取代的多糖磷酸根，酸形式的高度取代的多糖磷酸根，tmz和水构成。aic的含量约为小于或等于0.01重量％的tmz。最优地，制剂不含可通过hplc检测得出的aic量。

35、所述制剂可以通过向用第一种方法获得的组合物添加水性溶剂来制备，也可以通过向用第二种方法获得的组合物添加水性溶剂来制备，两种方法已在之前描述。

36、还揭示了药物组合物/制剂以及通过使组合物和水性溶剂接触形成的水凝胶(即制剂)用于癌症治疗的应用。具体的说，该癌症位于脑部，例如脑部肿瘤；ii–iv级的恶性肿瘤，例如少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)，渐变型星形细胞瘤，和胶质细胞瘤。

37、本发明提供了一种包含tmz的水凝胶，其中tmz的含量是0.5－5mg/ml。

38、最后，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其中包含权利要求1中所定义的组合物的制剂以任何合适的给药途径给予对象。

39、方法能用于一线治疗或二线治疗或和其它方法联合使用。制剂也可以植入因肿瘤切除而留下的空腔中。

40、参考大量的优选实施方式，现在将描述本发明的更多细节。