用于预防和治疗听力损失的组合物和方法与流程

背景技术：

1、耳朵是由负责听力和平衡结构的迷宫组成的复杂器官。听力和平衡两者的感知在于内耳结构将机械刺激转换成大脑能识别的脉冲的能力。负责听力的感觉感受器位于耳蜗中，耳蜗是充满流体的螺旋形管。耳蜗内是柯蒂氏器，其排列有桥接基底膜和盖膜的柱状感觉毛细胞。当声波通过柯蒂氏器时，基底膜振动，引起毛细胞来回弯曲。该运动使毛细胞去极化，导致向听觉神经释放神经递质，听觉神经将冲动带到大脑。

2、内耳耳蜗感觉上皮细胞在出生后是有丝分裂后的，并且在小鼠中，在出生后第一周内仅表现出有限的自发再生。在成年哺乳动物中，毛细胞不能自发再生，因此对感觉毛细胞的损伤导致哺乳动物的永久性听力损失。

3、内耳感觉毛细胞易于受到由噪音、抗生素、化疗期间的顺铂或衰老引起的损伤。目前还没有fda批准的用于预防和治疗听力损失的耳保护剂。

技术实现思路

1、本发明提供了通过向有需要的动物施用表皮生长因子受体(egfr)信号传导抑制剂来治疗或预防听力损失的方法。在其他实施例中，所述方法进一步包括施用一种或多种耳保护剂。具体地，本发明主题包括：表皮生长因子受体(egfr)信号传导抑制剂用于治疗或预防听力损失的用途，其中egfr信号传导抑制剂抑制pan-aur、erbb-2、mek或由以下项组成的细胞周期相关蛋白激酶中的至少一者的表达或活性：her-2、极光激酶(aurora kinase)、b-raf或pdgfr。

2、在其他实施例中，egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、mtor、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂(例如，her-2、极光激酶、b-raf或pdgfr)的表达或活性。在其他实施例中，抑制剂是抑制性rna、抗体或小有机分子。

3、在另一个实施例中，提供了由至少两种表皮生长因子受体(egfr)信号传导抑制剂的协同组合制成的药物组合物，其中egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达或活性。

4、本发明主题的另一方面包括药盒，所述药盒由以下部分制成：第一分离的egfr信号传导抑制剂；其中所述第一egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达或活性；和第二分离的egfr信号传导抑制剂；其中所述egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达活性，其中所述第一抑制剂不同于所述第二抑制剂。

1.至少两种表皮生长因子受体egfr信号传导抑制剂的协同组合在制备用于预防顺铂诱导或噪音诱导的听力损失的药物中的用途，其中第一分离的egfr信号传导抑制剂不同于第二分离的egfr信号传导抑制剂。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：达拉菲尼、曲美替尼、维莫非尼、plx-4720和raf-265。

3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述第二分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：azd-5438和曲美替尼。

4.如权利要求1所述的用途，所述用途进一步包括施用一种或多种耳保护剂或再生剂。

5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少两种表皮生长因子受体egfr信号传导抑制剂的协同组合，其中所述egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达或活性，其中第一分离的egfr信号传导抑制剂不同于第二分离的egfr信号传导抑制剂；并且其中所述协同组合预防顺铂诱导或噪音诱导的听力损失。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：达拉菲尼、曲美替尼、维莫非尼、plx-4720和raf-265。

7.如权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述第二分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：azd-5438和曲美替尼。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述至少两种抑制剂的协同组合是用于肠胃外、肌内、静脉内、口服或腹膜内递送的配方。

9.一种药盒，所述药盒包括：第一分离的egfr信号传导抑制剂；其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达或活性；和第二分离的egfr信号传导抑制剂；其中所述第二分离的egfr信号传导抑制剂抑制egfr、ras、raf、mek、erk/mapk、jak、stat、pi3k、akt、nck、pak、jnk、plc、pkc或细胞周期相关蛋白激酶抑制剂的表达活性；其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂不同于所述第二分离的egfr信号传导抑制剂；并且其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂和所述第二分离的egfr信号传导抑制剂的协同组合预防顺铂诱导或噪音诱导的听力损失。

10.如权利要求9所述的药盒，其中所述第一分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：达拉菲尼、曲美替尼、维莫非尼、plx-4720和raf-265。

11.如权利要求9或10所述的药盒，其中所述第二分离的egfr信号传导抑制剂选自由以下项组成的组：azd-5438和曲美替尼。

12.如权利要求9所述的药盒，所述药盒进一步包括一种或多种保护剂或再生剂。