一种维生素K1注射液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂工艺，具体涉及一种维生素k1注射液及其制备方法。

背景技术：

1、新生儿消化道出血的原因复杂，其实质是应激性溃疡，在休克、感染、颅脑损伤及窒息等应激事件的影响下，神经内分泌系统代偿机制被激活，交感神经兴奋性增强，儿茶酚胺释放量增加，促进胃酸大量分泌，刺激胃肠道引发出血。目前关于消化道出血所致凝血功能异常的机制尚不明确，多认为是炎性反应、组织损伤、血流灌注不足及酸中毒所致，进而导致内皮细胞受损，蛋白c被激活，抑制凝血酶分泌。新生儿消化道出血后因组织灌注不足导致凝血因子丢失及血容量降低，并生产大量乳酸引发酸中毒，加剧凝血功能障碍。

2、维生素k1缺乏性出血是新生儿消化道出血的常见类型，由于维生素k1胎盘通透性差，在新生儿血液及肝脏中储存量较低，但因其在肝脏合成凝血因子的过程中具有较高的参与度，如果缺乏会导致凝血因子无法羧化进而结合钙产生凝血活性，不能参与凝血过程，从而导致无法凝血。因此，补充维生素k1可有效提高血浆中维生素k1依赖性凝血因子的浓度与活性，进而促进凝血。

3、然而，维生素k1属于脂溶性维生素类药物，本身不溶于水。为了能够适用于新生儿，临床上使用的为维生素k1的注射液。但目前国内上市的维生素k1注射液存在严重的不良反应，研究者普遍认为其不良反应可能与注射液中含有的助溶剂吐温-80和丙二醇等助剂有关。为此，有研究避免使用上述助溶剂，比如：专利cn 105997869 a中公开了一种制备维生素k1混合胶束的方法，将维生素k1、磷脂、胆盐使用有机溶剂溶解，然后采用冻干的方式将有机溶剂去除，得到混合胶束包裹的主药粉末，重新溶解后经灌装、灭菌得到维生素k1注射液制剂；该制备工艺中引入了有机溶剂，后续使用冻干的方式去除去有机溶剂。专利cn115554241 a中公开了一种制备维生素k1混合胶束的方法，将磷脂、胆盐使用注射用水溶解，搅拌成半固体粘稠状后，60℃干燥至水分≤3％，然后经摇摆制粒工艺得到混合胶束组合物，并增加助溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188，再将主药加入其中，搅拌溶解，经灌装、灭菌得到维生素k1注射液制剂；该制备工艺需在60℃干燥，且使用摇摆制粒技术以及引入了多种助溶剂。专利cn 110876719 a中公开了一种制备维生素k1混合胶束的方法，将维生素k1、磷脂、胆盐使用乙醇溶解，然后在溶液中通入惰性气体，挥发除去乙醇，得到半固体混合物，重新加水溶解后，经灌装、灭菌得到维生素k1注射液制剂；该制备工艺使用了有机溶剂乙醇。王亚男等于2016年4月在杂质《科学技术与工程》发表文章《维生素k1磷脂/胆盐混合胶束的制备及体外评价》，采用薄膜分散-超声法制备维生素k1、磷脂/胆盐混合胶束，使用三氯甲烷溶解药物及磷脂胆盐，减压蒸馏成膜后，加水溶解形成混合胶束。何典泓等北京中医药大学中药学院发布文章《胆盐/磷脂混合胶束系统在药剂学中的应用》，其同样采用薄膜分散法制备混合胶束。然而，采用薄膜分散法制备的产品在商业化生产中，存在难以实现批量生产、含有机溶剂、临床用药的安全性降低等缺点，不利于药品的安全生产。

4、综上，目前的维生素k1注射液的制备方法均存在使用有机溶剂、添加大量表面活性助剂或工艺繁琐等问题，对新生儿用药带来安全隐患，也不利于产业化生产。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提供一种维生素k1注射液及其制备方法。该维生素k1注射液无需使用额外的表面活性剂，且制备工艺简单，无需使用有机溶剂，具有更高的安全性和生产可行性。

2、为解决以上技术问题，本发明的第一方面提供一种维生素k1注射液，其由活性成分维生素k1、辅料和注射用水配制而成；所述辅料包括：增溶剂—胆汁酸和磷脂，助溶剂—碱性试剂，以及ph调节剂；其中，所述胆汁酸与磷脂的质量比为0.5～0.8:1。

3、发明人在研究中偶然发现，当将胆盐替换为胆汁酸，并将其与磷脂和碱性试剂配合使用时，维生素k1在水中的溶解性明显好转，且在无需额外使用表面活性剂或有机溶剂的情况下就能快速获得澄清度和颜色均符合要求的维生素k1注射液。

4、优选地，所述维生素k1的用量为10.0g/l，所述胆汁酸的用量为44.3～54.6g/l，所述磷脂的用量为75.6～78.8g/l，所述碱性试剂的用量为4.45～6.25g/l。

5、优选地，所述胆汁酸选自甘氨胆酸、脱氧胆酸或胆酸。

6、优选地，采用磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二硬脂酸磷脂酰胆碱。

7、优选地，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或碳酸钠。

8、本发明中，辅料胆汁酸、磷脂和碱性试剂共同作用，促进维生素k1在水中的溶解，简化了配方组成，提高了临床用药安全性。

9、优选地，所述注射液的ph为5.5～6.5，进一步优选为6.0～6.5，更进一步优选为6.1～6.4。

10、本发明的第二方面提供一种上述维生素k1注射液的制备方法，步骤包括：向配液容器内加入注射用水，依次投入所述胆汁酸、磷脂和维生素k1，搅拌均匀，加入所述碱性试剂，搅拌至溶液澄清后，调节ph，用注射用水定容至全量，过滤，经灌封、灭菌，得维生素k1注射液制剂。

11、本发明提供的维生素k1注射液的制备方法在制备过程中无需加入有机溶剂助溶，也无需使用复杂的工艺或价格高昂的设备，获得的维生素k1注射液的澄清度、颜色、粒径分布、ph值、主成分含量、有关物质含量及稳定性均与原研制剂相当。

12、优选地，配制过程中注射用水的温度为45～80℃，比如，可以为50℃、60℃、70℃或75℃。

13、优选地，所述搅拌采用搅拌桨搅拌、高剪切搅拌或高压均质的方式。

14、优选地，所述灭菌的条件为：于121℃灭菌8～15min。

15、本发明获得的有益效果：本发明提供的维生素k1注射液中不含表面活性剂，在制备过程中也无需使用有机溶剂，在不增加高昂设备费用投入的前提下，获得了质量符合要求的产品，其澄清度、颜色、粒径分布、ph值、主成分含量、有关物质含量及稳定性均与原研制剂一致，显著提高了临床使用的安全性，具有巨大的商业化应用前景。

技术特征：

1.一种维生素k1注射液，其特征在于，由活性成分维生素k1、辅料和注射用水配制而成；

2.如权利要求1所述的维生素k1注射液，其特征在于，所述维生素k1的用量为10.0g/l，所述胆汁酸的用量为44.3～54.6g/l，所述磷脂的用量为75.6～78.8g/l，所述碱性试剂的用量为4.45～6.25g/l。

3.如权利要求1或2所述的维生素k1注射液，其特征在于，所述胆汁酸选自甘氨胆酸、脱氧胆酸或胆酸。

4.如权利要求1或2所述的维生素k1注射液，其特征在于，采用磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二硬脂酸磷脂酰胆碱。

5.如权利要求1或2所述的维生素k1注射液，其特征在于，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或碳酸钠。

6.如权利要求1所述的维生素k1注射液，其特征在于，所述注射液的ph为5.5～6.5。

7.一种权利要求1～6任一项所述的维生素k1注射液的制备方法，其特征在于，步骤包括：向配液容器内加入注射用水，依次投入所述胆汁酸、磷脂和维生素k1，搅拌均匀，加入所述碱性试剂，搅拌至溶液澄清后，调节ph，用注射用水定容至全量，过滤，经灌封、灭菌，得维生素k1注射液制剂。

8.如权利要求7所述的维生素k1注射液的制备方法，其特征在于，配制过程中注射用水的温度为45～80℃。

9.如权利要求7所述的维生素k1注射液的制备方法，其特征在于，所述搅拌采用搅拌桨搅拌、高剪切搅拌或高压均质的方式。

10.如权利要求7所述的维生素k1注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的条件为：于121℃灭菌8～15min。

技术总结本发明属于药物制剂工艺技术领域，具体涉及一种维生素K1注射液及其制备方法。本发明提供的维生素K1注射液由活性成分维生素K1、辅料和注射用水配制而成；其中辅料包括：增溶剂—胆汁酸和磷脂，助溶剂—碱性试剂，以及pH调节剂；其中，胆汁酸与磷脂的质量比为0.5～0.8:1。该维生素K1注射液不含表面活性剂，在制备过程中无需使用有机溶剂，在不增加高昂设备费用投入的前提下，获得了质量符合要求的产品，其澄清度、颜色、粒径分布、pH值、主成分含量、有关物质含量及稳定性均与原研制剂一致，显著提高了临床使用的安全性，具有巨大的商业化应用前景。技术研发人员：李岚,欧苏,蒋德光,胡萌,卢瑜梦,安业,段玉龙,孙立杰受保护的技术使用者：石家庄四药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/11/4