肝脏靶向物质及其用途的制作方法

本发明涉及一种肝脏靶向药物及其需要药物作用于肝脏的疾病的治疗用途。此外，本发明涉及一种方法，其中使用肝脏靶向药物，以便在体内施用后诱导药物靶向肝脏组织或增加在肝脏组织中的分布。

背景技术：

1、肝脏是人体最大的器官之一，并且在各种并且综合性的代谢过程中发挥着重要作用。在我们摄入的许多植物或动物物质以及通过执行生物功能所产生的代谢产物中，有一些对身体有益的物质，但也有许多有害的物质。肝脏通过化学代谢过程，进行帮助这些物质中的有益物质被人体正常利用，并帮助有害物质通过尿液或粪便安全排出体外的化学过程。肝脏通过合成和分泌人体所需的各种蛋白质、脂肪和碳水化合物，在生物功能中发挥着重要作用。因此，当肝功能恶化时，可能会出现各种功能异常。参与凝血的凝血因子产量不足会导致出血，并且牙龈薄弱等也会出现频繁出血。此外，在患有肝硬化的患者中，胰岛素不能正常降解，并且肝脏中的糖原储存不足，由于空腹导致低血糖。肝脏在抵御细菌入侵方面也发挥着关键作用。特别是在肝脏的细胞中，kupffer细胞主要通过吞噬外来物质或细菌来发挥吞噬作用，并且还通过将进入体内的病毒暴露于免疫系统来发挥诱导体内天然免疫作用的作用。此外，胆汁，通过肝细胞合成和分泌的主要物质，每天形成大约800到1000cc，并且其主要成分是水、电解质、胆汁酸、胆固醇、磷脂和胆红素。胆汁的主要功能是胆汁中的胆汁酸在小肠中消化和吸收脂肪和脂溶性维生素方面发挥重要作用，而胆汁本身则在通过粪便排出体内产生的大量废物方面发挥作用。由于各种原因导致的需要药物作用于肝脏的疾病包括各种疾病，例如，肝脏疾病、病毒感染引起的肝炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌等。

2、原发性胆汁性肝硬化(pbc)是一种罕见疾病，并且是一种伴有胆管纤维性狭窄和慢性胆汁淤积的慢性炎症性疾病。它导致部分或全部肝外和肝内胆道纤维性狭窄，造成慢性胆汁淤积和胆汁性肝硬化，并且最终因肝细胞受损而导致肝功能衰竭。该病多发于中年女性，并且90％至95％的患者对抗线粒体抗体具有阳性结果，同时在生化测试中显示胆汁淤积异常，比如碱性磷酸酶(alp)、γ谷氨酰转肽酶(ggt)和胆红素升高。对于原发性胆汁性肝硬化目前尚无特定治疗药物，并且对于胆汁淤积性疾病，曾使用过熊去氧胆酸(udca)，它通过改善胆汁淤积，起到保护和恢复肝细胞的作用，并且来自interceptpharmaceuticals,inc.的奥贝胆酸，一种改善脂肪肝疾病的药物，最近在美国被批准为适应症。

3、具体而言，非酒精性脂肪肝疾病(nafld)是一种类型的疾病，尽管与饮酒无关，其显示与酒精性肝脏疾病相似的组织学结构，并且是包括非酒精性脂肪肝(nafl)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝硬化和肝细胞癌的疾病。随着肥胖和糖尿病人口的增加，非酒精性脂肪肝的发病率增加。在韩国，每年的发病率达到约16％。

4、非酒精性脂肪肝已知由多种病因引起，比如胰岛素抗性、脂肪毒性、炎症反应等。其中，最常见的病因是胰岛素抗性。

5、为改善胰岛素抗性，人们做出了大量努力以预防/治疗非酒精性脂肪肝疾病。例如，目前正在积极开展噻唑烷二酮类(tzd)或二甲双胍(一种胰岛素增敏剂)的临床试验(hepatology(2003)38：1008-17，j clin invest(2001)108：1167-74)。

6、同时，为了治疗上述肝脏疾病，如何使药物以高浓度到达肝脏进行分布是一项重要的技术挑战。(韩国专利公开号：kr 10-2013-0131227)。

7、肝脏靶向药物可以通过最小化现有药物的副作用并最大化其药效和有效性，实现所需药量的高效给药来优化药物治疗。这就增加了到达靶区的药物量，并且因此提高了生物利用度，并实现更有效的治疗，通过防止向靶区以外的区域给药来减少副作用，并改善患者对药物的反应，从而改善患者的依从性。

技术实现思路

1、技术问题

2、为了提高需要药物作用于肝脏的疾病的治疗效果，需要开发一种具有治疗效果且在施用受试者的身体器官中的肝脏中具有药物高分布程度的优异的肝脏靶向药物。

3、技术方案

4、本发明的一个目的是提供一种包括肝脏靶向药物的药物组合物，具体地为一种在施用受试者的身体器官中的肝脏中具有高药物分布的包括肝脏靶向药物的药物组合物。

5、本发明的另一个目的是提供一种包括肝脏靶向药物的药物组合物，具体地为一种用于预防或治疗需要药物作用于肝脏的疾病的药物组合物。

6、本发明的又另一个目的是提供一种预防或治疗需要药物作用于肝脏的疾病的方法，其包括：向有需要的受试者施用靶向肝脏组织的药物组合物或生理活性物质。

7、本发明的又另一个目的是提供肝脏靶向药物，具体地靶向肝脏组织的生理活性物质，用于制备用于预防或治疗需要药物作用于肝脏的疾病的药物的用途。

8、本发明的又另一个目的是提供通过向有需要的受试者施用肝脏靶向药物，具体地靶向肝脏组织的生理活性物质来诱导靶向肝脏的方法。

9、本发明的又另一个目的是提供方法，其中向有需要的受试者施用肝脏靶向药物，具体地靶向肝脏组织的生理活性物质，从而诱导生理活性物质在肝脏组织中的分布增加。

10、有益效果

11、本发明中包含与肝细胞受体，具体地胰高血糖素受体结合的物质的药物(例如，生理活性蛋白质或肽衍生物)更有效地从血管到达肝脏组织，并且因此与生理活性物质具有结合亲和力，在体内施用后，该生理活性物质相对高地分布在身体器官中。因此，不仅提供了一种在肝脏组织中相对高分布的生理物质，而且在约7天内还在肝脏中具有高分布程度，并且因此可应用于治疗需要药物作用于肝脏的疾病，比如各种肝脏疾病等，同时减少了患者服药的不便。

技术特征：

1.一种包括肝脏靶向药物的药物组合物，其在施用受试者的身体器官中的肝脏中具有高药物分布，

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽为长效缀合物的形式，并且所述长效缀合物由下述式1表示：

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述身体器官是肝脏、心脏、肺、大肠、脾脏、胰腺、脂肪组织、小肠、胃、肌肉、肾脏和大脑，并且所述组合物在各个身体器官中以肝脏中分布最多。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，用于预防或治疗需要药物作用于肝脏的疾病。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物在施用后在肝脏中的组织与血清比(t/s比)是选自下述的至少一项：

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物在施用后在肝脏中的t/s比是选自下述的至少一项：

7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物在施用后相对于肺组织在肝脏中的分布比为1:2至4。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物在施用后相对于肺组织在肝脏中的分布比为1:3至4。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物在施用后相对于肺组织在肝脏中的分布比为1:3.5至4。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述分布比是在施用后40至180小时的分布比。

11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述分布比是在施用后2至7天的分布比。

12.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物具有下述一项：

13.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肝脏靶向药物对肝脏疾病具有治疗活性。

14.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中

15.根据权利要求1或2所述的药物组合物，

16.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽包括由下述通式2表示的氨基酸序列：

17.根据权利要求1或2所述的药物组合物，

18.根据权利要求16所述的药物组合物，

19.根据权利要求1或2所述的药物组合物，

20.根据权利要求1或2所述的药物组合物，

21.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽是包括下述通式3的氨基酸序列的肽：

22.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中r1是半胱氨酸、gkkndwkhnit(seq idno:106)、cssgqppps(seq id no:109)、gpssgappps(seq id no:110)、gpssgapppsc(seq idno:111)、pssgappps(seq id no:112)、pssgapppsg(seq id no:113)、pssgapppshg(seq idno:114)、pssgapppss(seq id no:115)、pssgqppps(seq id no:116)或pssgqpppsc(seq idno:117)，或者不存在。

23.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽包括选自seq id no:1至102的氨基酸序列。

24.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中通式1的xaa16氨基酸和xaa20氨基酸彼此形成环。

25.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽在其c-末端被酰胺化或具有游离羧基(-cooh)。

26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述肽在其c-末端被酰胺化。

27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述肽在其c-末端被酰胺化。

28.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述f是igg fc区。

29.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述l是聚乙二醇。

30.根据权利要求2所述的药物组合物，其中l中所述乙二醇重复单元的分子量在1至100kda的范围内。

31.根据权利要求4所述的药物组合物，其中需要药物作用于肝脏的疾病为肝脏疾病。

32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述肝脏疾病为代谢性肝脏疾病。

33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述肝脏疾病是选自单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪肝、肝脏炎症、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝脏疾病、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝癌的至少一种疾病。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述胆汁淤积性肝脏疾病为选自原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎及其组合中的任一种。

35.一种通过向有需要的受试者施用根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物来诱导将所述肝脏靶向药物靶向所述肝脏的方法。

36.一种通过向有需要的受试者施用根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物来诱导增加所述肝脏靶向药物在所述肝脏组织中的分布的方法。

技术总结本发明涉及一种肝脏靶向药物及其需要药物作用于肝脏的疾病的治疗用途。此外，本发明涉及一种方法，其中使用对胰高血糖素具有活性的物质，以便在体内施用后诱导靶向肝脏组织或增加在肝脏组织中的分布。技术研发人员：金正国,崔宰赫,吴宜林,李雅揽,金尚允受保护的技术使用者：韩美药品株式会社技术研发日：技术公布日：2024/11/4