外用组合物及其应用的制作方法

本发明涉及外用组合物，该外用组合物包含式i的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及该外用组合物用于治疗受试者(优选人)的通过抑制pde5和/或与no相关的内皮功能障碍而缓解的疾病或病症的应用，特别是用于外用治疗皮肤疾病(优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩)、勃起功能障碍、预防或治疗脱发或促进毛发生长的应用。

背景技术：

1、磷酸二酯酶(pde)是一种酶，其催化环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)水解并由此降解，从而调节第二信使的细胞内水平。抑制pde会导致内源性camp/cgmp的细胞内浓度增加。因此，抑制pde可在不同的细胞和器官水平介导多种生理机制。5型磷酸二酯酶(pde5)特异性地将环鸟苷酸单磷酸(cgmp)水解为5'gmp。选择性抑制pde5已被证实是一种相关的方法，旨在促进抑制pde5活性的策略已被用作治疗工具，特别是在神经、血管和心血管疾病和病症中的治疗工具。此外，pde5抑制剂的引入彻底改变了男性勃起功能障碍的治疗(andersson ke,british journal of pharmacology(2018)175:2554–2565；das a等，pharmacol ther.(2015)147:12–21；dobhal t等，critical review in pharmaceuticalsciences(2012)1(3):13-27)。pde5抑制剂最突出的示例是西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)，它们已描述于例如wo 99/24433、wo 01/60825、ep 995'751和wo 2011/075655中。最近描述了一种具有双重药理作用的新型pde5抑制剂，其除了抑制pde5外，还以超过附加的方式释放no(wo/2018/215433)。

2、脱发是大量毛发异常脱落的症状。虽然毛发脱落的情况很多，但胡须、眉毛、阴毛、腋毛和其他部位的毛发异常脱落也被称为脱发。毛发产生于毛囊，毛囊位于表皮层下、皮下脂肪之上的真皮层中。毛囊遍布除了嘴唇、手掌和足底之外的全身各处，新的毛发由毛囊底部的毛基质产生。毛基质中的活细胞增殖并向上推挤，当这些细胞迅速干枯死亡时，它们会被压缩成致密而坚硬的团块，形成毛干。由死蛋白形成的毛干覆盖有由板状鳞片组成的精细层(毛鳞片)。

3、毛发的生长周期由三个阶段组成：生长期(毛发生长最活跃)、退行期(毛发开始退化)和休止期(毛发停止生长)。休止期结束时，毛发脱落，新的毛发从毛囊中长出，新的周期再次开始。眉毛和睫毛的生长期为约1至6个月，头发的生长期为约2至6年，一般来说，在休止期结束时，每天约有50到100根头发脱落。

4、男性脱发最常见的类型是男性型秃发(male pattern baldness)或脱发症(alopecia)，其在数年内逐渐发展，最明显的是从头顶开始，然后逐渐发展到额部。在女性脱发的情况下，脱发的形式则更为分散，头发的厚度会变薄，并且通常发生在更年期之后。

5、为了缓解或治疗脱发症，正在进行许多研究，特别是化妆品或制药业长期以来一直在进行研究，以开发刺激头发生长或缓解脱发的新物质，因此开发了使用女性荷尔蒙、血流促进剂等的药物疗法和毛发移植。目前，最常用的用于治疗脱发的药物是已获fda批准的2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物(又称“米诺地尔(minoxidil)”制剂，参见美国专利号4,193,619和4,596,812)，以及ii型5α还原酶的特异性抑制剂非那雄胺(finasteride)。

6、米诺地尔制剂是一种通过血管扩张作用增加血流量并为毛根提供营养从而诱使毛发生长的药物，尤其被认为对缓解前额区域的脱发症状有效，以米诺地尔制剂为活性成分的药品以商品名落健(rogaine)(pharmacia&upjohn company的商品名)上市。已知落健在男性型秃发患者中减少脱发至多10％并促进毛发生长。落健必须长期定期使用，并且对前额区域以外的其他区域的脱发没有明显效果。

7、以非那雄胺为活性成分的药品以商品名保法止(propecia)(merck&co.,inc.的商品名)上市，它是一种口服药片，通过抑制ii型5α还原酶的功能并阻止睾酮转化为双氢睾酮(dht)，从而抑制脱发。保发止需要连续定期服用，并且对一些患者有副作用，例如性欲减退、勃起功能障碍等。保发止仅可以用于成年男性。

8、因此，医学上仍然需要治疗由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的疾病或病症，特别是需要预防或治疗脱发、秃发以及促进毛发生长。

技术实现思路

1、发明人意外地发现，在在体实验中，本发明的化合物和组合物的外用治疗不仅对男性型秃发还对女性型秃发都表现出优异的治疗效果并改善了毛发生长，甚至对由用于治疗癌症的化疗等引起的脱发也有显著优异的效果。特别是与目前最常用且市场上可买到的药物之一米诺地尔相比，本发明的化合物和组合物表现出优异的治疗效果。此外还表明，在实际脱发的发生之前施用本发明的化合物和组合物可以预防脱发。值得注意的是，通过本发明的化合物和组合物获得的优异治疗效果需要的本发明的化合物和组合物的量和浓度分别都非常低。

2、因此，第一方面，本发明提供了一种外用组合物，所述外用组合物包含式i的化合物或其药学上可接受的盐，优选有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、式中，

5、r1是c1-c3烷基，优选甲基或乙基，进一步优选乙基；

6、r2是h、cho或ch＝n-oh，优选h、cho或(e)-ch＝n-oh，进一步优选h；

7、r3是c1-c4烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

8、r4是c1-c6烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

9、r5是so2nr13r14，其中r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶和哌嗪，其中所述杂环被至少一个r15取代，其中所述r15独立地选自c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可选地被oh、ono2取代，其中所述至少一个r15中的至少一个包含至少一个ono2部分；

10、优选地，所述外用组合物包含约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)的式i的化合物(优选化合物1)。因此，优选地，所述式i的化合物(优选化合物1)在所述外用组合物中的存在量为约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)。

11、另一方面，本发明提供了一种外用组合物，所述外用组合物包含式i的化合物或其药学上可接受的盐，优选有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐：

12、

13、式中，

14、r1是c1-c3烷基，优选甲基或乙基，进一步优选乙基；

15、r2是h、cho或ch＝n-oh，优选h、cho或(e)-ch＝n-oh，进一步优选h；

16、r3是c1-c4烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

17、r4是c1-c6烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

18、r5是so2nr13r14，其中r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶和哌嗪，其中所述杂环被至少一个r15取代，其中所述r15独立地选自c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可选地被oh、ono2取代，其中所述至少一个r15中的至少一个包含至少一个ono2部分；

19、其中，所述外用组合物包含约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)的式i的化合物(优选化合物1)。因此，所述式i的化合物(优选化合物1)在所述外用组合物中的存在量为约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)。

20、另一方面，本发明提供了一种外用组合物，所述外用组合物包含

21、(a)式i的化合物或其药学上可接受的盐，优选有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐：

22、

23、式中

24、r1是c1-c3烷基，优选甲基或乙基，进一步优选乙基；

25、r2是h、cho或ch＝n-oh，优选h、cho或(e)-ch＝n-oh，进一步优选h；

26、r3是c1-c4烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

27、r4是c1-c6烷基，优选乙基或丙基，进一步优选正丙基；

28、r5是so2nr13r14，其中r13和r14与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环选自哌啶和哌嗪，其中所述杂环被至少一个r15取代，其中所述r15独立地选自c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可选地被oh、ono2取代，其中所述至少一个r15中的至少一个包含至少一个ono2部分；

29、其中，所述外用组合物包含约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)的式i的化合物(优选化合物1)。因此，所述式i的化合物(优选化合物1)在所述外用组合物中的存在量为约0.0001％(w/v)至约0.05％(w/v)；

30、(b)溶剂；以及

31、(c)可选的一种以上其他药学上可接受的赋形剂。

32、本发明的外用组合物可用于外用治疗由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导或导致的皮肤疾病或病症。此外，本发明的外用组合物可用于外用治疗由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导或导致的疾病或病症。此外，本发明的外用组合物可用于外用治疗由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导或导致的皮肤疾病或病症，特别地，本发明的外用组合物可用于外用治疗受试者(优选人)的疾病或病症，其中外用治疗疾病或病症选自(a)治疗皮肤疾病，优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩；(b)治疗勃起功能障碍；(c)预防或治疗脱发，优选地，所述脱发为脱发症，进一步优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃；或(d)通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。

33、因此，另一方面，本发明提供了本发明的外用组合物，其用于在外用治疗受试者(优选人)的由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法中的应用。优选地，所述疾病或病症选自：(a)治疗皮肤疾病，优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩；(b)治疗勃起功能障碍；(c)预防或治疗脱发，优选地，所述脱发为脱发症，进一步优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃；或(d)通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。非常优选地，所述疾病或病症为预防或治疗脱发，其中，所述脱发为脱发症，优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃。非常优选地，所述疾病或病症为通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。

34、另一方面，本发明提供了本发明的外用组合物，其用于在外用治疗受试者(优选人)的疾病或病症的方法中的应用，其中，所述疾病或病症选自：(a)治疗皮肤疾病，优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩；(b)治疗勃起功能障碍；(c)预防或治疗脱发，优选地，所述脱发为脱发症，进一步优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃；或(d)通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。非常优选地，所述疾病或病症为预防或治疗脱发，其中，所述脱发为脱发症，优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃。非常优选地，所述疾病或病症为通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。

35、另一方面，本发明提供了一种治疗受试者(优选人)的由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的方法，其中，所述方法包括向所述受试者(优选人)外用施用本发明的外用组合物。

36、另一方面，本发明提供了一种治疗受试者(优选人)的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症选自：(a)治疗皮肤疾病，优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩；(b)治疗勃起功能障碍；(c)预防或治疗脱发，优选地，所述脱发为脱发症，进一步优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃；或(d)通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流，其中，所述方法包括向所述受试者(优选人)外用施用本发明的外用组合物。非常优选地，所述疾病或病症为预防或治疗脱发，其中，所述脱发为脱发症，优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃。非常优选地，所述疾病或病症为通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。

37、另一方面，本发明提供了本发明的外用组合物在制备用于外用治疗受试者(优选人)的由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的疾病或病症(优选由pde5活性和/或与no相关的内皮功能障碍介导的皮肤疾病或病症)的药物中的应用，其中，所述方法包括向所述受试者(优选人)外用施用本发明的外用组合物。

38、另一方面，本发明提供了本发明的外用组合物在制备用于外用治疗受试者(优选人)的疾病或病症的药物中的应用，其中，所述疾病或病症选自：(a)治疗皮肤疾病，优选皮肤老化或类固醇诱发的皮肤萎缩；(b)治疗勃起功能障碍；(c)预防或治疗脱发，优选地，所述脱发为脱发症，进一步优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃；或(d)通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流；其中所述方法包括向所述受试者(优选人)外用施用本发明的外用组合物。非常优选地，所述疾病或病症为预防或治疗脱发，其中，所述脱发为脱发症，优选地，所述脱发症为雄激素性脱发症(aga)、化疗诱发的脱发症(cia)或斑秃。非常优选地，所述疾病或病症为通过如下来促进毛发生长：(i)诱导毛囊的生长期；(ii)促进黑色素生成；(iii)增加毛囊的数量；(iv)增加皮肤厚度；(v)促进血管生成；(vi)使外根鞘中的细胞增殖；和/或(vii)增强毛囊中的血流。

39、随着本记载内容的继续，本发明的更多方面和实施方式将变得显而易见。