膀胱癌预后的预测模型及膀胱癌预后标志物的制作方法

本发明涉及一种膀胱癌预后的预测模型及膀胱癌预后标志物，属于肿瘤预测模型、基因检测。

背景技术：

1、膀胱癌(bladder cancer，bc)是全球最常诊断的癌症类型之一，具有高发病率和高死亡率的特点，膀胱癌通常分为肌肉浸润性膀胱癌(mibc)、非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)和远处转移性肿瘤，大约70％的bc发生在膀胱最内层的尿路上皮细胞。虽然nmibc的复发率相当高(40％～80％)，但其致死性较低，更容易治疗，通常经尿道切除肿瘤。肿瘤生长到膀胱肌壁的mibc发病率约占30％，且极易转移。mibc早期症状少，进展快，预后差，3期5年生存率低于50％，尽管有根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术，但约有一半的mibc患者在诊断后两年内发生转移性疾病。因此，识别新的有效的生物标志物仍然是必要的。

2、近年来的研究表明，微生物被认为影响不同肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应，特别是与肿瘤微环境和免疫反应密切相关。许多基础研究表明，肿瘤内微生物组通过调节氧化应激、toll样受体介导的免疫反应和肿瘤细胞代谢，涉及mtor、stat3、wnt、mapk等信号通路，影响肿瘤患者的进展、转移、预后以及免疫治疗。因此，微生物-肿瘤相互作用使微生物群成为多种肿瘤的有效生物标志物和治疗靶点。

3、在几个最初被认为是无菌的肿瘤中发现微生物群，强化了肿瘤内微生物群的概念，新出现的证据已经证实，肿瘤内微生物群在胰腺癌、肺癌、鼻咽癌和乳腺癌的致癌行为中起着关键作用。在膀胱癌中，研究利用rna测序数据揭示了bc组织微环境的微生物组成，膀胱微生物组与肌肉侵袭性尿路上皮性膀胱癌的上皮-间质转化有关。然而，肿瘤内微生物组与bc的临床病理特征、预后和肿瘤微环境异质性的相关性仍未见报道。

4、程序性细胞死亡(pcd)，又称调控性细胞死亡，是指一种可由多种生物大分子控制的特定细胞死亡形式。几十年来，pcd已被认为是控制肿瘤发生和进展的复杂动力学的关键机制，肿瘤细胞逃避或抵抗pcd的能力对其无限制增殖和恶性发展有着深远的影响，扰乱pcd代谢途径的复杂过程会导致基因受损或异常细胞的积累，从而促进其持续存在和不受控制的增殖，最终导致肿瘤肿块的形成。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明提供了一种膀胱癌预后的预测模型及其应用，一组膀胱癌预后标志物及其应用。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种膀胱癌预后的预测模型，为如下的计算公式：

4、riskscore＝luteibacter×(-0.4499)+lachnoclostridium×(-0.2013)+microvirgula×0.30)+olleya×0.0835+actinomadura×0.1519+pilimelia×0.2154+dermatophilus×0.2904+slc39a5×(-0.1735)+mboat2×0.3151+napsa×(-0.0799)+map2×0.1621+uchl1×0.045+bdnf×0.0113+atp6v1b1×0.042+pex5l×0.1839；

5、其中，riskscore是膀胱癌样本的风险评分，luteibacter、lachnoclostridium、microvirgula、olleya、actinomadura、pilimelia和dermatophilus代表相对应微生物的丰度；slc39a5、mboat2、napsa、map2、uchl1、bdnf、atp6v1b1和pex5l代表相对应基因的表达量(表达矩阵值)；-0.4499、-0.2013、0.307、0.0835、0.1519、0.2154、0.2904、-0.1735、0.3151、-0.0799、0.1621、0.045、0.0113、0.042、0.1839是对应标志物的回归系数。

6、所述膀胱癌预后的预测模型在膀胱癌预后预测中的应用，在制备膀胱癌预后预测产品中的应用。

7、一组膀胱癌预后标志物，包括7种标志微生物和8种标志基因，其中，7种标志微生物的属名分别为：luteibacter，lachnoclostridium，microvirgula，olleya，actinomadura，pilimelia，dermatophilus；8种标志基因的名称分别为：slc39a5，mboat2，napsa，map2，uchl1，bdnf，atp6v1b1和pex5l。

8、所述膀胱癌预后标志物在制备膀胱癌预后预测产品中的应用。

9、进一步地，所述膀胱癌预后预测产品是膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒；所述膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒包括：检测膀胱癌预后标志物中7种标志微生物的丰度的试剂或试剂盒，以及检测膀胱癌预后标志物中8种标志基因的表达量的试剂或试剂盒。

10、检测膀胱癌预后标志物的试剂或试剂盒在制备膀胱癌预后预测产品中的应用，其中，检测膀胱癌预后标志物的试剂或试剂盒包括：检测膀胱癌预后标志物中7种标志微生物的丰度的试剂或试剂盒，以及检测膀胱癌预后标志物中8种标志基因的表达量的试剂或试剂盒。

11、本发明的膀胱癌预后的预测模型和膀胱癌预后标志物，可以用于膀胱癌患者的预后评估，本发明对膀胱癌的预后诊断、评估、治疗等具有重要意义。

12、本发明通过cbioportal从tcga数据库获取403例膀胱癌患者的数据，使用机器学习方法鉴定与预后相关的微生物组。然后将与程序性细胞死亡相关的差异表达基因(degs)和微生物组相结合，构建肿瘤预后风险评分模型和多参数列线图模型。通过机器学习获得的10个差异表达微生物组可以独立预测膀胱癌的预后。此外，由微生物标志物和基因标志物构建的风险评分模型能够有效预测肿瘤预后。在该队列研究中，肿瘤内微生物组是膀胱癌患者的一个强大的预后工具，为不同恶性进展风险水平患者的治疗决策提供了潜在的指导。

13、本发明首次评估了bc患者肿瘤内微生物组存在的临床意义，并结合程序性细胞死亡基因预测预后。在本发明的研究中，从癌症基因组图谱(tcga)中获得的rna-seq表达谱为研究肿瘤内微生物组、基因表达和bc预后之间的关系提供了机会。微生物组数据和临床特征的tcga数据，用于评估肿瘤内微生物组对bc预后的作用。研究发现，肿瘤内微生物群可作为bc生存预后的独立预测因子，系统评估了包含微生物组和pcd基因的rs模型，突出了微生物组在bc预后中的重要作用。

技术特征：

1.一种膀胱癌预后的预测模型，其特征在于，为如下的计算公式：

2.权利要求1所述的膀胱癌预后的预测模型在膀胱癌预后预测中的应用，或在制备膀胱癌预后预测产品中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述膀胱癌预后预测产品是膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒；所述膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒包括：检测膀胱癌预后标志物中7种标志微生物的丰度的试剂或试剂盒，以及检测膀胱癌预后标志物中8种标志基因的表达量的试剂或试剂盒。

4.一组膀胱癌预后标志物，其特征在于：包括7种标志微生物和8种标志基因，其中，7种标志微生物的属名分别为：luteibacter，lachnoclostridium，microvirgula，olleya，actinomadura，pilimelia，dermatophilus；8种标志基因的名称分别为：slc39a5，mboat2，napsa，map2，uchl1，bdnf，atp6v1b1和pex5l。

5.权利要求4所述的膀胱癌预后标志物在制备膀胱癌预后预测产品中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述膀胱癌预后预测产品是膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒；所述膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒包括：检测膀胱癌预后标志物中7种标志微生物的丰度的试剂或试剂盒，以及检测膀胱癌预后标志物中8种标志基因的表达量的试剂或试剂盒。

7.权利要求4所述的膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒在制备膀胱癌预后预测产品中的应用，其特征在于，所述膀胱癌预后标志物的检测试剂或试剂盒包括：检测膀胱癌预后标志物中7种标志微生物的丰度的试剂或试剂盒，以及检测膀胱癌预后标志物中8种标志基因的表达量的试剂或试剂盒。

技术总结本发明公开了一种膀胱癌预后的预测模型，为如下的计算公式：RiskScore＝Luteibacter×(‑0.4499)+Lachnoclostridium×(‑0.2013)+Microvirgula×0.30)+Olleya×0.0835+Actinomadura×0.1519+Pilimelia×0.2154+Dermatophilus×0.2904+SLC39A5×(‑0.1735)+MBOAT2×0.3151+NAPSA×(‑0.0799)+MAP2×0.1621+UCHL1×0.045+BDNF×0.0113+ATP6V1B1×0.042+PEX5L×0.1839。本发明可以用于膀胱癌患者的预后评估，本发明对膀胱癌的预后诊断、评估、治疗等具有重要意义。技术研发人员：张硕,张癸荣,李新新,李兰敏受保护的技术使用者：山东银丰生命科学研究院技术研发日：技术公布日：2024/11/14