二烯丙基三硫醚在制备防治出血性膀胱炎的药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及二烯丙基三硫醚在制备防治出血性膀胱炎的药物中的应用。

背景技术：

1、环磷酰胺(cyclophosphamide，cyp)是一种具有细胞毒性的广谱化疗药和免疫抑制剂，目前被广泛应用于临床多种癌症和自身免疫性疾病等的治疗。但由于其显著的泌尿系统副作用—出血性膀胱炎，很大程度上限制了它的临床运用。这是因为出血性膀胱炎的高发病率不仅对患者的生活质量造成了不良影响，还限制了cyp的优化剂量，从而限制了其完整的治疗潜力，严重阻碍了癌症患者或免疫缺陷患者的治疗。截至目前，尽管在辅助护理和预防策略上取得了一定进展，例如补液和强制性利尿等，但cyp引起的出血性膀胱炎仍然是一个棘手的临床问题，国内外尚没有形成完善的治疗方案。因此，开发高效的治疗药物对改善cyp毒性作用、减轻患者痛苦、促进cyp临床运用具有重要的意义。

2、cyp引起膀胱炎的病理生理过程涉及代谢活化，其中cyp被转化为其活性代谢物，丙烯醛(acrolein，acr)是其中之一。acr是一种高活性醛类物质，具有很强的细胞毒效应，是介导cyp引起的出血性膀胱炎的关键致病因子。在人体内，cyp经肝脏代谢产生的acr，通过肾脏过滤进入膀胱，在膀胱中积聚并与膀胱上皮细胞发生反应，引起组织损伤、炎症、水肿和出血。据报道，acr清除剂，如美司那(mesna，2-巯基乙烷磺酸钠)，可用于预防或治疗与cyp引起的出血性膀胱炎，但其临床运用时仍然存在诸多不良超敏反应问题，包括成人主要表现为皮肤及全身系统的过敏反应，儿童出现一种以高烧和血流动力学不稳定为特征的急性综合征等。因此，临床上急需寻找以acr为靶点、作用机制明确、副作用小的治疗药物。

3、acr诱导的膀胱上皮细胞氧化应激是cyp诱导出血性膀胱炎的主要机制。研究表明，在膀胱中积聚的acr可迅速进入上皮细胞，降低内源性谷胱甘肽(glutathione，gsh)水平和增加自由基(包括超氧阴离子和羟自由基)，从而诱导氧化应激，损害脂质、蛋白质和核酸，最终引起细胞损伤和死亡。此外，氧化应激还能激活多种细胞信号转导通路，促进炎症反应，这进一步加剧了膀胱的损害。抗氧化治疗在一些基础研究中也证明能够缓解cyp诱导的出血性膀胱炎。然而，目前可用的抗氧化剂效果有限，且在临床上的应用有待优化。因此，开发新型抗氧化剂，尤其是能够特异性地靶向acr引起的氧化损伤的药物，具有重要的意义。

4、硫化氢(hydrogen sulfide，h2s)是人体内一种与一氧化氮同样重要的气体性生物介质，它具有抗炎、抗氧化、血管扩张等多种生物学功能，在人体的生理和病理过程中都发挥十分重要的作用。发明人的前期研究发现h2s是一种全新的acr清除剂，它能够直接中和acr，以及间接抑制acr诱导的氧化损伤；h2s作为acr的潜在清除剂，是人体拮抗cyp毒副作用的关键分子，尤其显著的是体内h2s水平的高低调控了cyp的膀胱毒性。但遗憾的是，由于h2s的双刃剑效应，目前临床上仍然缺少安全有效的h2s供体。例如：使用无机h2s供体nahs易产生过量的h2s，这可能导致唐氏综合征患者出现炎症、脑中风和智力迟钝等症状。因此，以拮抗acr毒性为突破口，开发能够调节h2s形成的有机分子对防治cyp泌尿毒性具有重要价值。

5、二烯丙基三硫醚(diallyl trisulfide，dats)是一种从大蒜中提取出来的物质，同时也是大蒜组成成分中含量最多、活性最高的有机硫化物。dats在进入机体循环系统后，能够在细胞膜内外经巯基交换转变释放出h2s，这使得它成为了一种天然且高效的h2s供体。dats的作用十分广泛，现已经明确它具有抗炎、抗纤维化、抗血小板聚集、抗肿瘤等多种药理学作用；但其在防治环磷酰胺毒副反应中的作用仍没有被开发。据此，本发明旨在提供dats用于制备防治环磷酰胺引起的出血性膀胱炎药物的用途。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供二烯丙基三硫醚在制备防治环磷酰胺所致出血性膀胱炎的药物中的应用。

2、本发明设计利用能够释放h2s的二烯丙基三硫醚来抑制环磷酰胺引起的出血性膀胱炎。采用二烯丙基三硫醚能够释放h2s，增强人膀胱上皮细胞的抗氧化能力，清除丙烯醛，从而拮抗丙烯醛对该细胞的氧化损伤作用，以及阻断环磷酰胺引起的小鼠出血性膀胱炎。

3、本发明首先通过对人膀胱上皮细胞系sv-huc-1细胞给予不同浓度的二烯丙基三硫醚处理，检测二烯丙基三硫醚的h2s释放能力；之后，选择合适浓度的二烯丙基三硫醚干预丙烯醛处理的sv-huc-1细胞，评估二烯丙基三硫醚的抗氧化和阻断细胞死作用；最后，在环磷酰胺诱导的小鼠出血性膀胱炎模型中，评估二烯丙基三硫醚对膀胱的组织形态学作用。

4、本发明经细胞和动物实验表明，二烯丙基三硫醚能够释放h2s，从而发挥抗氧化及清除丙烯醛的作用，最终缓解丙烯醛诱导的人膀胱上皮细胞氧化性损伤以及环磷酰胺引起的小鼠出血性膀胱炎。

5、本发明从释放h2s、进而清除或拮抗丙烯醛毒性作用的角度，首次将二烯丙基三硫醚应用于环磷酰胺引起的出血性膀胱炎中，促使其有望成为一种高效、安全且低成本的天然药物应用于防治环磷酰胺泌尿毒性领域。

6、本发明在临床缺乏有效防治环磷酰胺出血性膀胱炎的方案的情况下，为二烯丙基三硫醚的临床应用提供合理依据，使其有望成为一种高效低成本的天然药物应用于环磷酰胺的泌尿毒性防治，从而发挥其更广泛的潜在价值。

技术特征：

1.二烯丙基三硫醚在制备防治出血性膀胱炎的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述出血性膀胱炎是由环磷酰胺引起的。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是以二烯丙基三硫醚为主要活性成分，和药学上可接受的药用辅料制成的药学上可接受的任意剂型。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的应用为二烯丙基三硫醚在制备通过发挥以下作用预防或治疗出血性膀胱炎的药物中的应用：抑制膀胱的出血和水肿；降低膀胱/体重比；修复膀胱组织形态学损伤。

技术总结本发明公开了二烯丙基三硫醚在制备防治出血性膀胱炎的药物中的应用。本发明经过小鼠实验证明，天然提取物二烯丙基三硫醚能够显著抑制环磷酰胺诱导的小鼠膀胱的出血和水肿，降低小鼠膀胱/体重比，修复膀胱组织形态学损伤，改善出血性膀胱炎。本发明在临床上缺乏安全高效防治环磷酰胺泌尿系统毒副作用药物，尤其是天然有机化合物的情况下，为二烯丙基三硫醚的临床应用提供合理依据，使其有望成为一种高效低成本的天然药物应用于环磷酰胺毒副作用的防治，从而发挥其更广泛的潜在价值。技术研发人员：毛志敏,姬群,陈萍受保护的技术使用者：南通大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9