一种心肌炎核素分子探针及其制备方法和应用

本发明涉及核素分子探针，特别涉及一种心肌炎核素分子探针及其制备方法和应用。

背景技术：

1、心肌炎是指由非缺血性病因引起的心肌局限性或弥漫性的炎症性病变，其组织学特征为炎症细胞在心肌间质内浸润，并伴有心肌细胞变性和坏死。根据病因不同，心肌炎可分为感染性和非感染性两大类，以上病因中以病毒感染最为多见，包括柯萨奇a组病毒、柯萨奇b组病毒、腺病毒、巨细胞病毒、乙型脑炎病毒、eb病毒、流感病毒、副流感病毒和单纯疱疹病毒等多种病毒均可引发或诱发心肌炎。心肌炎的临床症状不典型，主要取决于病变的广泛程度和严重程度，少数可完全无症状，轻者可表现为发热、咳嗽、腹泻等非特异性症状，重者可表现严重心律失常、心力衰竭、呼吸困难或乏力不适，病情危重者表现为心源性休克和难治性心律失常甚至死亡。因而，心肌炎的诊疗难度较大。

2、传统诊断方法包括病史、心电图、血清标志物、心脏超声及心脏核磁，缺乏敏感性及特异性，不能作为可信的诊断依据。确诊的金标准是进行心内膜心肌活检，该方法需通过有创方法获取心肌组织，因其高风险而无法普及，临床应用严重受限。近年来，放射性核素显像技术在生物成像应用中崭露头角，其能够提供实时、现场和无创的成像模式。有研究者尝试应用放射性显影剂对心肌炎进行早期诊断，包括临床上常用的非靶向探针18f氟代脱氧葡萄糖或针对易位蛋白开发的靶向探针18f-fluoromethyl-pbr28等。然而前述放射性显影剂在心脏炎症成像的应用存在不足，例如18f氟代脱氧葡萄糖属于非特异性的功能显像探针，会被心肌细胞大量摄取，从而对心脏炎症灶的检出产生干扰。18f-fluoromethyl-pbr28探针则对检测心肌炎症敏感性较低，更适合用于心外炎症的检测。因此，亟待寻找具有心肌炎症灶高特异性、敏感性且无创或低创的心肌炎检测方法，对心肌炎的临床诊疗具有重要意义。

技术实现思路

1、针对现有技术缺乏心肌炎症灶靶向性和特异性、高敏感性和/或无创的心肌炎分子探针等的问题，本发明提供了一种心肌炎核素分子探针及其制备方法，并提供了心肌炎核素分子探针在心肌炎显影剂中的应用，以及提供了含有前述心肌炎核素分子探针的心肌炎显影剂。

2、为实现上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：

3、本发明第一方面提供了一种心肌炎核素分子探针，包括dpp4抑制剂、与所述dpp4抑制剂的氨基基团共价结合的双功能螯合剂以及与所述双功能螯合剂配位结合的金属核素，其中，所述dpp4抑制剂选自西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和吉格列汀中的至少一种。

4、进一步地，所述dpp4抑制剂选自利格列汀。

5、进一步地，所述双功能螯合剂选自dota-nhs-ester、nota-nhs-ester、p-scn-bn-nota、p-scn-bn-dota、p-scn-bn-pcta、p-scn-bn-heha、p-scn-bn-tcmc和p-scn-bn-dtpa中的至少一种。

6、更进一步地，所述双功能螯合剂选自p-scn-bn-nota、p-scn-bn-dota、p-scn-bn-pcta、p-scn-bn-heha、p-scn-bn-tcmc和p-scn-bn-dtpa中的至少一种。

7、再进一步地，所述双功能螯合剂选自p-scn-bn-dota。

8、进一步地，所述金属核素选自68ga、18f-al、64cu、89zr、99mtc、111in、188re、186re、177lu和90y中的至少一种。

9、更进一步地，所述金属核素选自68ga。

10、本发明第二方面提供了如上所述的心肌炎核素分子探针的制备方法，包括以下步骤：

11、s1、将dpp4抑制剂与双功能螯合剂溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应，反应完成后，纯化得到前体化合物；

12、s2、将金属核素淋洗液和所述前体化合物加入到缓冲液中，进行金属核素标记反应，反应完成后，分离纯化得到心肌炎核素分子探针。

13、进一步地，步骤s1中，所述dpp4抑制剂与所述双功能螯合剂的摩尔比为1-2：1。

14、进一步地，步骤s1中，所述有机溶剂为二甲基亚砜、甲醇或氯仿。

15、进一步地，步骤s1中，反应ph为8.5-9.5，于20-35℃避光震荡反应1-3h或4℃反应过夜。

16、进一步地，步骤s1中，采用高效液相色谱法分离纯化所述前体化合物。

17、进一步地，步骤s2中，所述金属核素淋洗液中金属核素与所述前体化合物的用量比为30-50mbq：1nm。

18、进一步地，步骤s2中，所述缓冲液为0.1-1m醋酸钠缓冲液。

19、进一步地，步骤s2中，反应ph为4.0-4.5，90-100℃振荡反应10-20min。

20、进一步地，步骤s2中，采用固相萃取c18柱分离纯化所述心肌炎核素分子探针。

21、本发明第三方面提供了如上所述的心肌炎核素分子探针在制备心肌炎显影剂中的应用。

22、进一步地，所述心肌炎为病毒性心肌炎。

23、本发明第四方面提供了一种心肌炎显影剂，包括如上所述的心肌炎核素分子探针。

24、本发明的优点及积极效果为：

25、本发明提供的心肌炎核素分子探针具有高的特异性和良好的靶向性，在心肌炎炎症细胞中有明显的高摄取且非靶组织摄取低，且成像具有分辨率高和灵敏度高等优点，可应用于心脏炎症浸润程度的早期诊断、疗效评价和预后评估等，在作为心肌炎显像剂方面实现无创核医学诊断和治疗等领域具有良好的临床潜力和应用前景。

技术特征：

1.一种心肌炎核素分子探针，其特征在于，包括dpp4抑制剂、与所述dpp4抑制剂的氨基基团共价结合的双功能螯合剂以及与所述双功能螯合剂配位结合的金属核素，其中，所述dpp4抑制剂选自西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和吉格列汀中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的心肌炎核素分子探针，其特征在于，所述dpp4抑制剂选自利格列汀。

3.根据权利要求1所述的心肌炎核素分子探针，其特征在于，所述双功能螯合剂选自dota-nhs-ester、nota-nhs-ester、p-scn-bn-nota、p-scn-bn-dota、p-scn-bn-pcta、p-scn-bn-heha、p-scn-bn-tcmc和p-scn-bn-dtpa中的至少一种；

4.根据权利要求3所述的心肌炎核素分子探针，其特征在于，所述双功能螯合剂选自p-scn-bn-nota、p-scn-bn-dota、p-scn-bn-pcta、p-scn-bn-heha、p-scn-bn-tcmc和p-scn-bn-dtpa中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的心肌炎核素分子探针，其特征在于，所述双功能螯合剂选自p-scn-bn-dota，所述金属核素选自68ga。

6.一种心肌炎核素分子探针的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求1-5任一项所述的心肌炎核素分子探针，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的心肌炎核素分子探针的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述dpp4抑制剂与所述双功能螯合剂的摩尔比为1-2：1；

8.根据权利要求6所述的心肌炎核素分子探针的制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述金属核素淋洗液中金属核素与所述前体化合物的用量比为30-50mbq：1nm；

9.如权利要求1-5任一项所述的心肌炎核素分子探针在制备心肌炎显影剂中的应用。

10.一种心肌炎显影剂，其特征在于，包括如权利要求1-5任一项所述的心肌炎核素分子探针。

技术总结本发明属于核素分子探针技术领域，尤其涉及一种心肌炎核素分子探针及其制备方法和应用。所述心肌炎核素分子探针包括DPP4抑制剂、与所述DPP4抑制剂的氨基基团共价结合的双功能螯合剂以及与所述双功能螯合剂配位结合的金属核素。本发明提供的心肌炎核素分子探针具有高的特异性和良好的靶向性，在心肌炎炎症细胞中有明显的高摄取且非靶组织摄取低，成像具有分辨率高和灵敏度高等优点，可应用于心脏炎症浸润程度的早期诊断、疗效评价和预后评估等，在作为心肌炎显像剂方面实现无创核医学诊断和治疗等领域具有良好的临床应用前景。技术研发人员：饶小泉,江大卫,钟继新,胡闻竹,高万昊受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院技术研发日：技术公布日：2024/9/9