一种含改善口腔与肠道菌群的益生菌的组合物和口腔微泡腾片及其应用的制作方法

本发明涉及微生物，具体涉及一种含改善口腔与肠道菌群的益生菌的组合物和口腔微泡腾片及其应用。

背景技术：

1、人体的两大菌群栖息地包括口腔与肠道。口腔是一个复杂的微生物环境，数量约为700种，构成了种类繁多的口腔菌群。肠道中也存在着数量庞大的微生物群，约为1000-1500种，数千亿甚至数万亿的细菌构成了肠道菌群。无论是口腔菌群或是肠道菌群，从婴儿出生开始就与人体相伴，组成了人体不可或缺的功能强大的微生态系统，构成了人体的天然屏障。正常的菌群平衡在人体的代谢、免疫、营养等方面发挥着至关重要的作用。但不健康的生活饮食习惯、疾病、紧张的学习工作压力等因素可能导致人体口腔和/或肠道菌群失调，即有益菌数量减少，有害菌或致病菌数量增加，从而打破消化道原有的菌群平衡，导致相关疾病的发生、发展。

2、近年来的研究发现，口腔和肠道微生物之间存在密切的相互作用和影响。口腔微生物可通过消化道进入肠道，影响肠道微生物的组成和功能，肠道微生物也可通过血液循环进入口腔，影响口腔微生物的组成和功能。口腔和肠道微生物能够改变局部及全身的健康与疾病之间的平衡，口腔微生态和肠道微生态与肥胖、肝纤维化、炎症疾病、睡眠障碍、哮喘、胰腺癌等疾病紧密相关。因此，调节口腔与肠道菌群平衡对于维护人体健康至关重要。益生菌是通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。其通过调节宿主黏膜与系统免疫功能或调节肠道内菌群平衡，促进营养吸收，从而有利于宿主健康。

3、睡眠异常是阻止人入睡或使其过早醒来的病症，其特征是睡眠质量、睡眠量和睡眠时间的功能性失调。在睡眠异常中，失眠症特别有名，其特征是无法入睡。失眠症与白天的功能运行不佳有关，并伴有诸如疲倦、烦躁、学习困难、缺乏记忆力巩固和对进行日常事务的兴趣明显丧失等症状。超过连续几个晚上的持续失眠可能会变成“慢性病”并导致睡眠不足，这对失眠症患者的健康极为有害。但由于缺乏了解，失眠症仅仅被认为是精神不平衡的普通人群，人们对这种疾病的重视度远远不够，这也是大部分人不寻求治疗的原因。失眠症会增加心血管疾病的风险，也会增加患上糖尿病、肥胖、癌症、中风、哮喘等一系列疾病的风险。失眠症也影响着个人工作和生活的状态，给患者及其家人带来严重负担。

4、作为改善睡眠质量的手段，可考虑出利用作为药物的安眠药。早期药物治疗主要以苯二氮卓类药物为主，但由于其导致认知能力下降、精神和运动受损、睡眠结构改变、回弹性失眠、药物依赖等原因，逐渐被非苯二氮卓类药物所取代。目前临床较常用的非苯二氮卓类药物有佐匹克隆、唑吡坦、埃佐匹克隆和扎来普隆。其中唑吡坦使用较多。唑吡坦是一种短效非苯二氮卓类安眠药。用于睡眠不足、短暂性失眠、慢性失眠。虽然有报道称，批准剂量的唑吡坦在减少失眠患者的睡眠潜伏期和增加总睡眠时间方面有一定的效果，它也可以有效改善睡眠质量。但在临床上，其有效性和安全性仍受到使用者的担忧。

5、研究发现，益生菌具有调节口腔和肠道内菌群平衡、免疫调节、抗炎、抗病毒等作用，可用于睡眠异常的缓解。然而，使用单一的益生菌缓解睡眠异常的效果有限，因此，如何进一步提高益生菌缓解睡眠异常的效果，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

6、研究表明，来源于人体的嗜酸乳杆菌ncfmtm有助于改善胃肠道健康，可提高体内自然有益菌水平，减轻胃肠道不适，辅助消化，维持健康微生物群的平衡。嗜酸乳杆菌ncfmtm还具有免疫调节作用，可减少呼吸道感染症状。来源于人体的乳双歧杆菌bi-07tm对胃肠环境有高耐受性，对肠细胞系有强粘附性，可更好地定植在肠道从而维护胃肠健康。尤其针对中国儿童3-5岁的临床研究显示，嗜酸乳杆菌ncfmtm和乳双歧杆菌bi-07tm的特定组合可以减少发烧、流涕和咳嗽的发生率和持续时间(降低发烧症状72％，咳嗽62％和流涕症状59％)，降低抗生素使用量84％，减少因感冒而致的缺勤率27％，减少患病天数48％。

7、来源于人体的唾液乳杆菌ha-118有助于口腔健康，平衡口腔微生态。唾液乳杆菌ha-118可代谢产生抑菌成分h2o2，降低口腔内挥发性硫化物，对口腔异味(口臭)具有明显的效果。同时，ha-118对口腔致病菌-变异链球菌具有较好的抑制作用。ha-118对变异链球菌、血链球菌、吡邻单胞菌等牙周致病菌具有强口腔持久性。来源于乳制品的瑞士乳杆菌laftil10也可代谢产生抑菌成分h2o2，显著降低口腔内挥发性硫化物，对口腔异味(口臭)具有明显的效果。lafti l10对白色念珠菌具有较好的抑制作用，可预防黏膜感染。lafti l10还具有调节免疫的效果，可减少感冒症状及药物使用。分离自人体的长双歧杆菌r0175可以通过保护肠道屏障、减少促炎因子的生成、促进神经递质的合成、调节迷走神经等途径来作用于“脑肠轴”，在临床实验中具有良好的抗抑郁、抗焦虑效果，从而对精神健康产生积极影响。分离自乳品的鼠李糖乳杆菌r0011在肠道粘附性好，能够减少幽门螺杆菌的定植及其引起的炎症，够通过减少幽门螺杆菌定植，缓解胃粘膜炎症反应。益生菌的组合往往比任何单独的益生菌制剂具有更高的临床疗效。益生菌组合物唾液乳杆菌ha-118，瑞士乳杆菌laftil10，长双歧杆菌r0175和鼠李糖乳杆菌r0011也有多项临床研究证明这个组合能控制变形链球菌生长，维持健康唾液的ph值，有助于减少或减缓牙菌斑的形成，促进牙龈健康，与广泛使用的含有氯己定或氟化钠的漱口水相比，这种益生菌组合提供了相似或更好的效果。并且这种特定的益生菌组合能够调节健康的口腔微生物群平衡，支持口腔微生物组中念珠菌的健康水平，维持健康口气。

8、芹菜素，化学名为4，5，7-三羟基黄酮，是一种黄酮类化合物。其在自然界中分布广泛，主要以植物黄色素的形式存在于温热带的蔬菜、水果、豆类、茶叶以及玄参科植物水蔓青、蓼科虎杖、百合科毛叶藜芦和松科植物中，其中以芹菜中的含量为最高。芹菜素是天然的抗氧剂。现代研究发现，芹菜素具有很多种药理作用，见于报道的有抗肿瘤、抗动脉硬化、抗血栓、抗病毒、抗菌抗炎、利尿、镇静、安神、降压、抗帕金森症等，因而具有很高的药用价值。

9、目前未见将嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011及芹菜素联用在改善睡眠方面的研究。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种具有协同增效作用的含改善口腔与肠道菌群的益生菌的组合物，为能够安全、有效、方便、经济地改善睡眠提供一种新思路。

2、具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明。

3、在第一个方面中，本发明提供了一种含改善口腔与肠道菌群的益生菌的组合物，所述组合物包括嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011及芹菜素。

4、在本发明的一个优选实施方式中，按重量份计，上述组合物包括10-35份嗜酸乳杆菌ncfmtm、10-35份乳双歧杆菌bi-07tm、2.5-15份唾液乳杆菌ha-118、2.5-15份瑞士乳杆菌lafti l10、2.5-10份长双歧杆菌r0175、2.5-10份鼠李糖乳杆菌r0011及15-70份芹菜素。

5、在本发明的一个优选实施方式中，按重量份计，上述组合物包括15-30份嗜酸乳杆菌ncfmtm、15-30份乳双歧杆菌bi-07tm、5-10份唾液乳杆菌ha-118、5-10份瑞士乳杆菌laftil10、5-7.5份长双歧杆菌r0175、5-7.5份鼠李糖乳杆菌r0011及25-55份芹菜素。

6、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

7、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述乳双歧杆菌bi-07tm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

8、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述唾液乳杆菌ha-118的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

9、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述瑞士乳杆菌lafti l10的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

10、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述长双歧杆菌r0175的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

11、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述鼠李糖乳杆菌r0011的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

12、在本发明的一个优选实施方式中，上述组合物中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011为冻干菌粉。

13、在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的组合物在制备改善睡眠的产品中的应用。

14、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

15、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述乳双歧杆菌bi-07tm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

16、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述唾液乳杆菌ha-118的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

17、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述瑞士乳杆菌lafti l10的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

18、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述长双歧杆菌r0175的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

19、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述鼠李糖乳杆菌r0011的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

20、在本发明的一个优选实施方式中，上述产品中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011为冻干菌粉。

21、在本发明的一个优选实施方式中，所述改善睡眠的产品包括药品、保健品和功能性食品。

22、在本发明的一个优选实施方式中，所述改善睡眠的产品还可以包括药学上可接受的载体或保健品上或食品上可接受的辅料，所述药学上可接受的载体或保健品上或食品上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润湿剂、助悬剂、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、溶剂、酸源、碱源、色素等中的一种或几种。

23、在本发明的一个优选实施方式中，所述填充剂包括但不限于玉米淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、麦芽糊精等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述润滑剂包括但不限于滑石粉、月桂醇硫酸钠、油酸钠、硬脂酸、泊洛沙姆、硬脂酸镁等；所述粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠等；所述助悬剂包括但不限于多糖如琼脂、金合欢胶、纤维素醚、藻酸和羧甲基甲壳酯等；所述酸源包括但不限于柠檬酸、酒石酸、苹果酸和枸橼酸等；所述碱源包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠等。

24、在第三个方面中，本发明提供了一种用于改善睡眠的口腔微泡腾片，所述口腔微泡腾片包含上述第一个方面所述的组合物。

25、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片还包括酸源、碱源、矫味剂、甜味剂、香精以及硬脂酸镁等辅料。

26、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

27、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述乳双歧杆菌bi-07tm的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

28、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述唾液乳杆菌ha-118的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

29、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述瑞士乳杆菌laftil10的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

30、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述长双歧杆菌r0175的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

31、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述鼠李糖乳杆菌r0011的活菌数为1×108cfu/g-1×1010cfu/g。

32、在本发明的一个优选实施方式中，上述口腔微泡腾片中，所述嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011为冻干菌粉。

33、本发明所用微生物嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011均为本领域技术人员公知微生物，可通过市售购买得到，所购菌种只需满足本发明所述活菌要求，按照公知方法复配、混合、分装即可。也可以依据公知的功能性食品、药品及保健品制备方法，将复配微生物组合物和芹菜素及可接受辅料结合制备成不同需求品。

34、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：

35、本发明创造性地开发了一种含改善口腔与肠道菌群的益生菌的组合物，通过将特定用量比例的嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌lafti l10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011及芹菜素联用，能够显著改善pcpa致小鼠失眠症状，显著延长了睡眠持续时间，效果显著优于益生菌、芹菜素单用组和益生菌联用组。这说明将嗜酸乳杆菌ncfmtm、乳双歧杆菌bi-07tm、唾液乳杆菌ha-118、瑞士乳杆菌laftil10、长双歧杆菌r0175、鼠李糖乳杆菌r0011及芹菜素联用后，对睡眠的改善效果具有显著的协同增效作用，获得了本领域技术人员难以预见的技术效果。而且本发明的组合物无毒副作用，使用方便，其可以用于制备改善睡眠的相关产品，具有广泛的应用前景。