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一种4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法与流程

  • 国知局
  • 2024-11-18 18:17:03

本发明涉及有机合成技术,具体涉及一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法。

背景技术:

1、吲哚化合物是高效低毒的抗肿瘤、治疗中枢神经系统疾病的药物,不仅主要用于治疗晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和卵巢癌、先天遗传疾病、新陈代谢障碍等,而且还可合成抗炎镇痛、抗心律失常、抗偏头疼、治疗阿兹海默症等药物的中间体。含氟吲哚类衍生物可用于亲和多种受体,广泛应用于医药和农药领域。

2、4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸是一种生物活性高的中间体,适合制备抗病毒前体并被广泛研究,其能够合成抑制由乙型肝炎病毒(hbv)编码的蛋白质或干扰hbv复制周期功能的药物。

3、现有的制备4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的方法中,用到叠氮乙酸乙酯、硼氢化钠、硼试剂、丁基锂、氰化钠、pd/c、溴素和浓硫酸这种危险化学品,存在较大的安全隐患,并且对环境不友好,不适合规模化生产,收率较低。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,以解决现有技术中的上述不足之处。

2、为了实现上述目的,本发明提供如下技术方案:一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,包括以下步骤:

3、s1、将亚硝酸钠溶液滴加至2,3,5-三氟苯胺与无机酸的混合物中进行重氮反应,重氮反应完成后再加入还原剂进行还原反应,最后精制得到2,3,5-三氟苯肼;

4、s2、将上述步骤得到的2,3,5-三氟苯肼与甲苯或二甲苯进行混合后得到混合溶液,将混合溶液与乙酰乙酸甲酯在酸性条件下进行回流反应得到苯腙;

5、将苯腙、溶剂和还原剂加入三口烧瓶,经过重排和脱氨反应制备得到4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸甲酯;

6、s3、将s2得到的4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸甲酯进行溶解后与氢氧化钠溶液进行反应,反应完成后纯化得到4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸。

7、进一步地,s1所述重氮反应的反应温度0-10℃,s1所述还原反应的反应温度0-30℃。

8、进一步地,s1所述2,3,5-三氟苯胺、无机盐、亚硝酸钠和还原剂的摩尔比为1:2.0-4.0:1.0-2.0:0.5-3.0。

9、进一步地,s1所述无机酸为盐酸、硫酸或醋酸,s1所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或二氯化锡。

10、进一步地,所述s2的反应温度为100℃-115℃或130℃-150℃。

11、进一步地,s2所述2,3,5-三氟苯肼和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.0-2.0。

12、进一步地,s2所述溶剂为乙醇、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

13、进一步地,s2所述还原剂为氯化锌、乙酸、乙酸+盐酸、活性白土、锌粉+盐酸、多聚磷酸+氯化锌+多聚磷酸、三氟化硼醋酸溶液、盐酸、硫酸和氯化亚铜。

14、进一步地,s3所述反应的反应温度为70℃-100℃。

15、与现有技术相比,本发明提供的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,采用2,3,5-三氟苯胺与亚硝酸钠和无机酸进行重氮化反应,接着与还原剂反应得到2,3,5-三氟苯肼,再与乙酰乙酸甲酯反应得到甲基丙酮酸-2,3,5-三氟苯腙,然后在酸性条件下进行关环生成4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸甲酯,最后在碱性条件下水解生成4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸;本发明方法流程简单,原料易得,产品质量稳定,适合于规模化生产,产品化学纯度达到99%以上。

技术特征:

1.一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

2.根据权利要求1所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s1所述重氮反应的反应温度0-10℃,s1所述还原反应的反应温度0-30℃。

3.根据权利要求2所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s1所述2,3,5-三氟苯胺、无机盐、亚硝酸钠和还原剂的摩尔比为1:2.0-4.0:1.0-2.0:0.5-3.0。

4.根据权利要求3所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s1所述无机酸为盐酸、硫酸或醋酸,s1所述还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或二氯化锡。

5.根据权利要求1所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,所述s2的反应温度为100℃-115℃或130℃-150℃。

6.根据权利要求5所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s2所述2,3,5-三氟苯肼和乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.0-2.0。

7.根据权利要求6所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s2所述溶剂为乙醇、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

8.根据权利要求7所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s2所述还原剂为氯化锌、乙酸、乙酸+盐酸、活性白土、锌粉+盐酸、多聚磷酸+氯化锌+多聚磷酸、三氟化硼醋酸溶液、盐酸、硫酸和氯化亚铜。

9.根据权利要求1所述的一种4,6,7-三氟-1h-吲哚-2-羧酸的制备方法,其特征在于,s3所述反应的反应温度为70℃-100℃。

技术总结本发明公开了一种4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸的制备方法,涉及有机合成技术领域,包括以下步骤:S1、采用2,3,5‑三氟苯胺与亚硝酸钠和无机酸进行重氮化反应后与还原剂反应制备2,3,5‑三氟苯肼;S2、将2,3,5‑三氟苯肼与乙酰乙酸甲酯反应得到甲基丙酮酸‑2,3,5‑三氟苯腙,然后在酸性条件下生成4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸甲酯;S3、将4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸甲酯在碱性条件下水解生成4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸;该4,6,7‑三氟‑1H‑吲哚‑2‑羧酸的制备方法,流程简单,原料易得,产品质量稳定,产品化学纯度达到99%以上,适合于规模化生产。技术研发人员:刘成荡受保护的技术使用者:上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司技术研发日:技术公布日:2024/11/14

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