一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法

本发明属于有机化学合成，尤其涉及一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法。

背景技术：

1、氨基酸是构建生物机体的众多生物活性大分子之一，是构建细胞、修复组织的基础材料。氨基酸能够为机体和大脑活动提供能源，是一切生命之源。另外，氨基酸因其独特的结构特征使其在化妆品、农业科学、医药、生物技术等领域得到了广泛的应用。特别是，侧链修饰的多样性呈现出一种非常特殊的三维结构，使得这类对氨基酸侧链残基进行修饰的合成研究引起了有机合成界的极大兴趣。

2、在现有技术中，对氨基酸进行脱羧偶联反应多数使用较为昂贵的重金属催化剂，对环境会带来不可估量的危害，且许多都针对少数最具活性的蛋白质原氨基酸，极大限制工业应用。羧酸类化合物的烯丙基化反应大多数也是利用金属催化进行脱羧和带有良好离去基团的烯丙基试剂进行，例如烯丙基卤化物、甲磺酸烯丙基酯、磷酸烯丙基酯或碳酸烯丙基酯，但这类烯丙基试剂的制备以及反应过程中会不可避免地产生化学计量的盐废料，对环境也会带来一定的危害。鉴于近些年对生物需求和对环境友好化学的强烈驱动下，“绿色化学”的理念日益深入人心，因此开发无金属、温和的高效绿色方案对于有机合成研究是极具吸引力的。

3、但由于各种氨基酸骨架具有的不同敏感性，所以可用于氨基羧酸盐和生物活性分子的脱羧烯丙基化方案的发展一直具有挑战性。同时开发与生物活性分子兼容的无金属交叉偶联方案是非常有吸引力的。虽然共轭加成、交叉偶联、杂环反应和minisi类型的反应已经实现，但探索互补自由基相关的烯丙化技术仍处于起步阶段。

4、光氧化还原催化是近些年出现的一种温和的氨基酸修饰手段，产生了一个相当大的反应工具箱，能够修饰几乎所有的典型氨基酸。这些反应的特点是它们的温和、生理相容的条件，因此大大提高了它们对氨基酸修饰的适用性。在此，我们开发了一种光氧化还原促进的脱羧烯丙基化方案，其中广泛的氨基酸具有良好的耐受性。在温和高效的条件下，以无金属的方式可以高产率地得到所需的脱羧烯丙基化产物。

技术实现思路

1、为克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法。

2、本发明是这样实现的，一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法，该方法包括以下步骤：

3、(1)在惰性气体氛围下，将β位带有拉电子基团的丙烯酸酯类衍生物、天然氨基酸或多肽、碱、光催化剂加入到反应溶剂中，在蓝光照射和室温条件下搅拌反应3～6h，

4、所述天然氨基酸的化学结构式为：

5、

6、所述丙烯酸酯类衍生物的化学结构式为：

7、

8、(2)tlc监测反应完全后，将步骤(1)所得反应液过滤、除去溶剂、纯化，得到氨基酸或多肽端基经过烯丙基化修饰的化合物；

9、所述氨基酸端基经过烯丙基化修饰的化合物的化学结构式为：

10、

11、其中，r1选自二十种天然氨基酸中的任意一种；

12、r2选自氢基、甲基或甲氧基、醛基、氰基、硝基、叔丁基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、三甲基硅烷乙炔基、稠合芳基、杂芳基、五氟苯基、2，4-二氯苯基、环烷基以及直链烷基中的任意一种。

13、具体而言，在步骤(1)中，所述丙烯酸酯类衍生物选自2-(乙酰氧基(苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(间甲苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-甲氧基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-甲酰基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-氰基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-硝基苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-(叔丁基)苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-氟苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-氯苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-溴苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(萘-2-基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(呋喃-2-基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(噻吩-2-基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(五氟苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(2，4二氯苯基)甲基)丙烯酸甲酯、2-(乙酰氧基(环己基)甲基)丙烯酸甲酯、3-乙酰氧基-2-亚甲基己酸甲酯、(1r，2r，5r)-2-异丙基-5-甲基环己基-2-(乙酰氧基(2，4-二氯苯基)甲基)丙烯酸酯、3-乙酰氧基-5，9-二甲基-2-亚甲基-8-烯酸甲酯、胆固醇基-2-(乙酰氧基(2，4-二氯苯基)甲基)丙烯酸酯、半乳糖-2-(乙酰氧基(2，4-二氯苯基)甲基)丙烯酸酯中的任意一种。

14、在步骤(1)中，所述天然氨基酸选自n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸、n-叔丁氧羰基-l-精氨酸、n，n′二叔丁氧羰基-l-天冬酰胺、n-叔丁氧羰基-l-天冬氨酸、n-叔丁氧羰基-l-半胱氨酸、n，n′-二叔丁氧羰基-l-谷氨酰胺、n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸、n-叔丁氧羰基-l-甘氨酸、n，n′-二叔丁氧羰基-l-组氨酸、n-叔丁氧羰基-l-异亮氨酸、n-叔丁氧羰基-l-亮氨酸、n，n′-二叔丁氧羰基-l-赖氨酸、n-叔丁氧羰基-l-蛋氨酸、n-叔丁氧羰基-l-苯丙氨酸、n-叔丁氧羰基-l-脯氨酸、n-叔丁氧羰基-l-丝氨酸、n-叔丁氧羰基-l-苏氨酸、n，n′-二叔丁氧羰基-l-色氨酸、n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸、n-叔丁氧羰基-l-缬氨酸中的任意一种；所述多肽选自甘三肽、l-鹅肌肽、乙酰基四肽-5、乙酰基四肽-11、l-甘-甘-白三肽中的任意一种。

15、优选地，所述杂芳基为如呋喃基或噻吩基；所述环烷基为环己基；所述直链烷基为正丁基。

16、优选地，在步骤(1)中，所述碱选自磷酸氢二钾、磷酸三钠、醋酸钠、磷酸三钾、碳酸氢钠、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、三苯基膦、以及三乙胺中的任意一种。

17、优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺以及乙二醇二甲醚中的任意一种。

18、优选地，在步骤(1)中，所述催化剂选自3，6，-二叔丁基-9-均三甲苯基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐、2，4，5，6-四(9-咔唑基)-间苯二腈、曙红y、三(2，2′-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐以及三(1，10-菲咯啉)钌(ii)双(六氟磷酸盐)、核黄素、罗丹明b中的任意一种。

19、优选地，在步骤(1)中，所述丙烯酸酯类衍生物、氨基酸、碱、催化剂、反应溶剂的摩尔体积比为0.24～1.2mmol：0.2～1.0mmol：0.5～2.5mmol：0.01～0.05mmol：2～10ml。

20、优选地，在步骤(1)中，所述催化剂为3，6，二叔丁基-9-均三甲苯基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐，所述碱为磷酸三钾，所述反应溶剂为二氯甲烷。

21、优选地，在步骤(1)中，在惰性气体氛围、蓝光照射和室温条件下搅拌反应6h。

22、优选地，在步骤(2)中，所述过滤为通过f口径砂芯漏斗，所述除去溶剂为真空旋转蒸发器除去反应溶剂，所述纯化为通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯＝9/1。

23、本发明克服现有技术的不足，提供了一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法，包括步骤：

24、(1)在惰性气体氛围下，通过将丙烯酸酯类衍生物、天然氨基酸或多肽、碱、光催化剂加入到反应溶剂中，在蓝光照射和室温条件下搅拌反应6h，得到反应液，其反应的化学方程式为：

25、

26、该反应式中，r1选自二十种天然氨基酸中的任意一种；

27、r2选自氢基、甲基或甲氧基、醛基、氰基、硝基、叔丁基、三氟甲基、氟基、氯基、溴基、三甲基硅烷乙炔基、稠合芳基、杂芳基、五氟苯基、2，4-二氯基、环烷基以及直链烷基中的任意一种。

28、(2)除去步骤(1)所得反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，得到氨基酸经过端基烯丙基化修饰的产物，即上述反应式中的化合物3.

29、本发明直接使用丙烯酸酯类衍生物来代替预先调制的活化烯丙基试剂作为亲电试剂，选择氨基酸或多肽进行脱羧从而引入自由基片段，然后在室温条件下进行蓝光照射进行反应，经过自由基亲核加成反应从而得到最终产物。

30、相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：

31、(1)本发明方法中所用的丙烯酸酯类衍生物为合成简单、转化率高的β位带有拉电子基团的丙烯酸酯类化合物，适用的底物范围广泛，如丙烯酸酯类衍生物上可以是各种取代苯基、烷基，具有制备成本低的特点；此外，本发明方法步骤简单、操作方便、产物产率高，没有使用任何金属化合物，具有原子经济性高、绿色环保的特点；

32、(2)本发明一种对天然氨基酸或多肽进行端基烯丙基化修饰的方法，可利用其端烯基和端基脱羧后得到的自由基进行的亲核加成反应从而作为有机合成砌块进行各种衍生化，对后期的多肽和蛋白质的生物修饰提供了一种绿色途径，对于其它类似结构的天然产物、生物和药物分子中也具有潜在的应用价值。