IAPP肽、包含其的药物组合物及其应用

本发明涉及iapp肽、包含其的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、已知许多蛋白质采用替代性的、错误折叠的结构，这可能与各种疾病有关。2型糖尿病中的人胰岛淀粉样多肽(hiapp，胰淀素(amylin))、阿尔茨海默病中的aβ42和帕金森病中的α-突触核蛋白等蛋白质都已知会错误折叠并聚集成有毒的低聚物和纤维。虽然已知的是这些错误折叠的蛋白质对细胞是有毒的，但它们在这些疾病的进展中发挥的确切作用仍然是个谜。

2、淀粉样蛋白疾病对人健康构成了严重威胁。在过去十年中，已充分记录与2型糖尿病相关的经济和社会成本。美国糖尿病协会估计，美国有2580万儿童和成人患有糖尿病，约占人口的8.3％，每年有近200万新诊断的病例。由于这种疾病的发病率随着年龄的增长而增加，随着我们人口的老龄化，患2型糖尿病的人数将增加。如果没有找到预防或减缓这种疾病进展的治疗方法，据估计，在接下来40年内，仅患糖尿病的美国人就可能多达1亿人，估计每年花费超过1740亿美元。2008年，美国用于直接医疗费用的支出为1160亿美元，另外用于工作损失、残疾和过早死亡的间接费用估计为580亿美元。

3、虽然肥胖是与2型糖尿病有关的明显因素，但超过70％的肥胖者没有患糖尿病，这表明其他因素影响了这种疾病的进展。与2型糖尿病进展有关的一个可能因素是淀粉样肽-胰岛淀粉样多肽(iapp)的聚集。这种37个氨基酸的多肽是随胰岛素由胰腺β胰岛细胞共分泌的。在2型糖尿病的发展过程中，iapp会聚集成各种不同的淀粉样状态。众所周知，iapp在超过90％的该病患者中被发现为细胞外的淀粉样沉积物。

4、iapp聚集和糖尿病之间的联系似乎也延伸到了非人。像人一样，猫和灵长类动物也会患上糖尿病。同样像人一样，猫和灵长类动物表达的iapp变体会聚集并形成有毒的淀粉样蛋白。相反，大鼠、小鼠和仓鼠的iapp变体不会聚集，也不会形成有毒的淀粉样物质。大鼠、小鼠和仓鼠不会自发地发生糖尿病。然而，当小鼠和大鼠被设计成表达人的iapp时，它们确实会发展成2型糖尿病和与该疾病相关的症状。

5、最近有人提出，iapp的一种形式可能采用圆柱形折叠。虽然形成聚集体的iapp分子的结构仍有待确定，但很明显，其中这些聚集体中的一些对细胞具有高度毒性。研究表明，合成的iapp在添加到人胰岛β细胞以及各种其他哺乳动物细胞系中时，可作为体外的高毒性制剂。iapp在约90％的2型糖尿病患者体内被发现为淀粉样蛋白的细胞外沉积物的形式。iapp还显示在加入哺乳动物细胞时是体外毒剂。虽然目前还不清楚iapp的自组装如何导致疾病的发展，但最近的研究表明，低阶蛋白聚集体(两到十个自组装蛋白)的形成导致细胞毒性，并最终导致疾病的发展。

技术实现思路

1、我们最近鉴定了一系列的iapp肽，其抑制人iapp的聚集，并将哺乳动物细胞从hiapp的毒性中拯救出来。这些iapp变体是hiapp聚集的有效抑制剂，可作为治疗剂和探针使用来了解淀粉蛋白的根本毒性。本发明的iapp肽具有选自下列序列之一的氨基酸序列：

2、a)seq id no:15-18，

3、b)seq id no:26-37，

4、c)seq id no:42-46，

5、d)seq id no:53-64，和

6、e)seq id no:65-68。

7、这些肽包括从威德尔海豹iapp(seq id no:15-18)、浣熊iapp(seq id no:26-37和seq id no:42-46)和鸡iapp(seq id no:53-64和seq id no:65-68)突变的肽。在一些实施方式中，优选序列包括seq id no:16-17(ws_rl和ws_rp)；seq id no:46(rac_l26y)；seqid no:31-34(r1-27至r1-30)；seq id no:66-68(chv16l、chi22l、chy26l)；和seq id no:59-61(c1-27至c1-29)。

8、上述iapp肽可用于抑制hiapp在体外或体内的聚集。在一个实施方式中，这些肽可用于治疗淀粉样蛋白疾病，如糖尿病。当用于治疗应用时，所述iapp肽可与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，从而形成药物组合物。

9、在猫、犬、鸡、北极熊、浣熊和威德尔海豹中天然存在的iapp肽也可用于治疗淀粉样蛋白疾病和抑制hiapp聚集。这些肽可以具有选自seq id no:2-7的序列。优选浣熊和鸡的iapp肽。

10、因此，本发明的iapp肽可用于治疗患有淀粉样蛋白疾病的受试者的方法，该方法包括向需要的受试者施用iapp肽的步骤，其中所述iapp肽具有选自seq id no:2-7、seq idno:15-18、seq id no:26-37、seq id no:42-46、seq id no:53-64和seq id no:65-68的氨基酸序列。

技术特征：

1.一种由选自由seq id no:42-46组成的组的氨基酸序列表示的iapp肽。

2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的iapp肽和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.权利要求1所述的iapp肽在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的应用。

4.如权利要求3所述的应用，其中，所述iapp肽为seq id no:46。

技术总结本发明涉及IAPP肽、包含其的药物组合物及应用，具体而言，涉及一种由选自由SEQ ID NO:42‑46组成的组的氨基酸序列表示的IAPP肽，该IAPP肽抑制人胰岛淀粉样多肽聚集，且抑制淀粉样原纤维形成。技术研发人员：D·莫菲特,L·诺盖受保护的技术使用者：洛约拉马利蒙特大学技术研发日：技术公布日：2024/11/18