用于治疗癌症和病毒感染的四氢吡喃并吡唑衍生物的制作方法

本发明涉及新型化合物、组合物及其医药用途。具体来说，本发明涉及某些四氢吡喃并吡唑，其可用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染。

背景技术：

0、发明背景

1、本说明书中明显先前公布的文件的列表或讨论不应该必定被视为承认所述文件是现有技术状态的一部分或者是普通常识。

2、在过去十年中，已经鉴定了许多以不依赖于dna损伤的方式激活p53肿瘤抑制功能的小分子和肽(参见例如c.j.brown et al.,nature reviews:cancer,9,862(2009))。这些化合物中的一些削弱了p53与两种重要的p53负调节物mdm2和/或mdmx(也称为mdm4)的相互作用(参见hoe,c.s.etal.,nat rev drug discov.13,217(2014))。

3、存在一些化学上不同类别的mdm2/p53结合拮抗剂，并且其中nutlin-3最容易获得并且通常用于保护p53免于降解(参见l.t.vassilev et al.,science.303,844(2004)；i.r.hardcastle et al.,bioorganic&medicinal chemistry letters,15,1515(2005)；k.ding et al.,journal of medicinal chemistry,49,3432(2006)；和c.j.brown etal.,acs chemical biology,8,506(2013))。nutlin-3的衍生物rg7112(roche)最近完成了i期临床试验(参见i.ray-coquard et al.,the lancet oncology,13,1133(2012))。

4、尽管mdm2/p53结合拮抗剂具有细胞毒性作用，但它们也具有可逆的细胞生长抑制作用，这可能会限制它们的功效。在某种程度上，这种细胞生长抑制作用可能是由于这些化合物对p21(waf1/cip1)的强烈诱导。

5、在过去的几年中，一系列报道证明，当与其他靶向小分子如atm激酶抑制剂ku-55933和brafv600e抑制剂维莫非尼(vemurafenib)组合施用时，nutlin-3在肿瘤细胞杀伤中的功效增加(参见k.d.sullivan et al.,nature chemical biology,8,646(2012)；z.jiet al.,clinical cancer research:an official journal of the americanassociation for cancer research,19,4383(2013)；和m.lu et al.,cancer cell,23,618(2013))。

6、先前的公开已利用了一系列表型筛选来寻找新型p53激活剂。这些筛选使用鼠类成纤维细胞系(t22 rgcδfos-lacz细胞)进行，并且导致鉴定出如关于nutlin-3所述在所测试的所有tp53野生型细胞中激活p53的化合物(参见s.lain et al.,cancer cell,13,454(2008)；g.m.marshall et al.,plos genetics,7,e1002135(2011)；h.yuan et al.,blood,119,1904(2012)；a.menssen et al.,proc natlacad sci usa,109,e187(2012))。

7、诸如mdm2/p53结合拮抗剂和bcr/abl酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗剂可以减少癌症生长但很少导致恶性细胞的完全根除。因此，需要鉴定能够增加肿瘤抑制剂的促细胞凋亡功能的化合物，其可能增加癌症患者达到治愈的机会。

8、严重急性呼吸综合症(sars)、中东呼吸综合症(mers)、西部/东部马脑炎(wee/eee)和埃博拉病毒以及大流行性流感(例如h1n1)都是致死的并且可通过旅行者传播。这些疾病的快速传播对全世界范围的公共卫生构成重大威胁，并且将需要广谱抗病毒剂来预防大规模流行病爆发并尽可能留出时间来开发有效的疫苗(“broad-spectrum antiviralagents,”jun-da zhu,wenmeng,xiao-jiawang和hwa-chain,r.wang,frontiers inmicrobiology,doi:10.3389/fmicb.2015.00517)。此外，dhodh的抑制或从头嘧啶生物合成被报道为埃博拉病毒、hiv、hcv、hcmv和流感等(hoffmann et al.,proc.natl.acad.sci.2011；108:5777；wang et al.,j.virol.2011；85:6548；hahn etal.,viruses 2020；12:1394)以及轮状病毒(chen et al.,antiviral research 2019；167:35)的抗病毒方法。

9、wo2017/077280公开了4,5,6,7-四氢吲唑化合物，其用于治疗癌症和病毒感染。

10、ladds,m.j.g.w.et al.,nature communications,9,1-14(2018)描述了基于四氢吲唑的人二氢乳清酸脱氢酶(hdhodh)抑制剂，其增加p53合成并通过阻断p53降解来增强肿瘤细胞杀伤。

11、popova,g.et al.,journal of medicinal chemistry,63(8),3915-3934(2020)描述了基于四氢吲唑的hdhodh抑制剂，评价了它们的活性和体外代谢稳定性。

技术实现思路

1、ladds et al.(2018)和popova et al.(2020)描述的化合物是四氢吲唑，其具有代谢易患性和一定的细胞色素p450(cyp)易患性。本发明人意外地发现，通过在中心环体系中引入氧原子，所得的四氢吡喃并吡唑在人肝微粒体和人肝细胞中更稳定，同时对人肝微粒体中一系列cyp表现出相对更低的抑制。

2、化合物

3、在本发明的第一方面，提供了一种式i化合物

4、

5、或其药学上可接受的盐，其中：

6、a1代表芳基或杂芳基且任选地被取代；

7、a2代表芳基或杂芳基且任选地被取代；

8、l1代表-c(o)-、-c(o)n(r2)-、-c(o)o-、-s(o)j-或-s(o)kn(r3)-；

9、r1代表h或任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基；

10、r2和r3各自独立地代表h或任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基；

11、每个j独立地代表0、1或2；且

12、每个k独立地代表1或2，

13、该化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可以被称为本发明第一方面的化合物。

14、根据本发明的第一方面，提供了式i化合物

15、

16、或其药学上可接受的盐，其中：

17、a1代表任选地被一个或多个独立地选自g1的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g2的基团取代的杂芳基；

18、a2代表任选地被一个或多个独立地选自g3的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g4的基团取代的杂芳基；

19、l1代表-c(o)-、-c(o)n(r2)-、-c(o)o-、-s(o)j-或-s(o)kn(r3)-；

20、r1代表h或任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基；

21、r2和r3各自独立地代表h或任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基；

22、每个g1独立地代表卤素、ra1、-cn、-aa1-c(qa1)rb1、-ab1-c(qb1)n(rc1)rd1、-ac1-c(qc1)ore1、-ad1-s(o)prf1、-ae1-s(o)qn(rg1)rh1、-af1-s(o)pori1、-n3、-n(rj1)rk1、-n(h)cn、-no2、-ono2、-orl1或-srm1；

23、每个qa1至qc1独立地代表＝o、＝s、＝nrn1或＝n(oro1)；

24、每个aa1至af1独立地代表单键、-n(rp1)-或-o-；

25、每个g2独立地代表卤素、ra2、-cn、-aa2-c(qa2)rb2-ab2-c(qb2)n(rc2)rd2、-ac2-c(qc2)ore2、-ad2-s(o)prf2、-ae2-s(o)qn(rg2)rh2、-af2-s(o)pori2、-n3、-n(rj2)rk2、-n(h)cn、-no2、-ono2、-orl2或-srm2；

26、每个qa2至qc2独立地代表＝o、＝s、＝nrn2或＝n(oro2)；

27、每个aa2至af2独立地代表单键、-n(rp2)-或-o-；

28、每个g3独立地代表卤素、ra3、-cn、-aa3-c(qa3)rb3、-ab3-c(qb3)n(rc3)rd3、-ac3-c(qc3)ore3、-ad3-s(o)prf3、-ae3-s(o)qn(rg3)rh3、-af3-s(o)pori3、-n3、-n(rj3)rk3、-n(h)cn、-no2、-ono2、-orl3或-srm3；

29、每个qa3至qc3独立地代表＝o、＝s、＝nrn3或＝n(oro3)；

30、每个aa3至af3独立地代表单键、-n(rp3)-或-o-；

31、每个g4独立地代表卤素、ra4、-cn、-aa4-c(qa4)rb4、-ab4-c(qb4)n(rc4)rd4、-ac4-c(qc4)ore4、-ad4-s(o)prf4、-ae4-s(o)qn(rg4)rh4、-af4-s(o)pori4、-n3、-n(rj4)rk4、-n(h)cn、-no2、-ono2、-orl4或-srm4；

32、每个qa4至qc4独立地代表＝o、＝s、＝nrn4或＝n(oro4)；

33、每个aa4至af4独立地代表单键、-n(rp4)-或-o-；

34、每个ra1和rf1独立地代表任选地被一个或多个独立地选自g5a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g5b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g5c的基团取代的芳基或者任选地被一个或多个独立地选自g5d的基团取代的杂芳基；

35、每个rp1独立地代表h或任选地被一个或多个卤素取代的c1-6烷基；

36、每个rb1、rc1、rd1、re1、rg1、rh1、ri1、rj1、rk1、rl1、rm1、rn1和ro1独立地代表h、任选地被一个或多个独立地选自g5a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g5b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个的独立地选自g5c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g5d的基团取代的杂芳基；或

37、可选地，rc1和rd1、rg1和rh1和/或rj1和rk1中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选地含有另一个杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基和＝o的基团取代；

38、每个ra2和rf2独立地代表任选地被一个或多个独立地选自g6a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g6b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g6c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g6d的基团取代的杂芳基；

39、每个rp2独立地代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-6烷基；

40、每个rb2、rc2、rd2、re2、rg2、rh2、ri2、rj2、rk2、rl2、rm2、rn2和ro2独立地代表h、任选地被一个或多个独立地选自g6a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g6b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g6c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g6d的基团取代的杂芳基；或

41、可选地，rc2和rd2、rg2和rh2和/或rj2和rk2中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选地含有另一个杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基和＝o的基团取代；

42、每个ra3和rf3独立地代表任选地被一个或多个独立地选自g7a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g7b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g7c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g7d的基团取代的杂芳基；

43、每个rp3独立地代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-6烷基；

44、每个rb3、rc3、rd3、re3、rg3、rh3、ri3、rj3、rk3、rl3、rm3、rn3和ro3独立地代表h、任选地被一个或多个独立地选自g7a的基团取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个独立地选自g7b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g7c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g7d的基团取代的杂芳基；或

45、可选地，rc3和rd3、rg3和rh3和/或rj3和rk3中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选地含有另一个杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基和＝o的基团取代；

46、每个ra4和rf4独立地代表任选地被一个或多个独立地选自g8a的基团取代的c1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自g8b的基团取代的杂环烷基、任选地被一个或多个独立地选自g8c的基团取代的芳基或任选地被一个或多个独立地选自g8d的基团取代的杂芳基；

47、每个rp4独立地代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-6烷基；

48、每个rb4、rc4、rd4、re4、rg4、rh4、ri4、rj4、rk4、rl4、rm4、rn4和ro4独立地代表h、任选地被一个或多个独立地选自g8a的基团取代的c1-6烷基或任选地被一个或多个独立地选自g8b的基团取代的杂环烷基；或

49、可选地，rc4和rd4、rg4和rh4和/或rj4和rk4中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选地含有另一个杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个卤素取代的c1-3烷基和＝o的基团取代；

50、每个g5a、g5b、g6a、g6b、g7a、g7b、g8a和g8b独立地代表卤素、-cn、-n(rb5)rc5、-ord5、-sre5或＝o；

51、每个g5c、g5d、g6c、g6d、g7c、g7d、g8c和g8d独立地代表卤素、ra5、-cn、-n(rb5)rc5、-ord5、-sre5或＝o；

52、每个ra5独立地代表任选地被一个或多个f取代的c1-6烷基；

53、每个rb5、rc5、rd5和re5独立地代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-6烷基或＝o；

54、或者rb5和rc5连接在一起与其所连接的氮原子一起形成3至6元环，所述环任选地含有另一个杂原子并且所述环任选地被一个或多个独立地选自f、任选地被一个或多个f取代的c1-3烷基和＝o的基团取代；

55、每个j独立地代表0、1或2；且

56、每个k、p和q独立地代表1或2，

57、该化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可以被称为本发明第一方面的化合物。

58、本领域技术人员将理解，本文提及本发明特定方面的化合物将包括提及其所有实施方案和特定形式，这些实施方案和特定形式可以组合以形成进一步的实施方案。

59、除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

60、药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以通过常规方法形成，例如通过使本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐也可通过例如使用合适的离子交换树脂将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一抗衡离子交换来制备。

61、可提及的具体酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)，卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)，磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘-磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。

62、可提及的具体碱加成盐包括与碱金属形成的盐(例如na盐和k盐)、与碱土金属形成的盐(例如mg盐和ca盐)、与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(例如氨和氢氧化铝)形成的盐。更具体地，可提及的碱加成盐包括mg盐、ca盐，最特别是k盐和na盐。

63、为了避免疑问，本发明第一方面的化合物可以固体形式存在，因此本发明的范围包括其所有无定形、结晶和部分结晶形式，并且也可以油形式存在。当本发明第一方面的化合物以结晶和部分结晶形式存在时，这些形式可包括溶剂化物，其包括在本发明的范围内。本发明第一方面的化合物也可以溶液形式存在。

64、本发明第一方面的化合物可以含有双键并且因此可以作为关于每个个体双键的e(entgegen)和z(zusammen)几何异构体形式存在。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

65、本发明第一方面的化合物也可以显示互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。

66、本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以表现出光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术例如色谱法或分步结晶分离。各种立体异构体(即对映异构体)可以通过使用常规技术例如分步结晶或hplc技术进行化合物的外消旋或其他混合物的分离来分离。或者，所需的光学异构体可以通过如下制得：使适当的光学活性起始材料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应(即‘手性池’方法)，使适当的起始材料与‘手性助剂’反应，所述手性助剂随后可以通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)在适宜的阶段除去；例如，与同手性酸反应，接着通过常规手段如色谱法分离非对映异构衍生物，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂都在本领域技术人员已知的条件下进行反应。所有的立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

67、特别地，本发明第一方面的化合物可以在以下式i化合物中用星号(*)标记的碳处表现出立体异构现象，其中本发明第一方面的化合物在该碳处以r-和s-构型存在(哪种构型可由本领域技术人员确定)。

68、

69、如本文所用，对卤素和/或卤素基团的提及将各自独立地指氟、氯、溴和碘(例如氟(f)和氯(cl))。

70、除非另有说明，否则本文所定义的c1-z烷基基团(其中z是范围的上限)可以是直链的，或者当存在足够数目(即适当时最少两个或三个)的碳原子时，是支链的，和/或环状的(因此形成c3-z环烷基基团)。当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。可提及的部分环状烷基基团包括环丙基甲基和环己基乙基。当存在足够数目的碳原子时，这样的基团也可以是多环的(例如双环或三环)或螺环的。这样的烷基基团也可以是饱和的，或者当存在足够数目(即最少两个)的碳原子时，是不饱和的(形成例如c2-z烯基或c2-z炔基基团)。

71、如本文所用，术语芳基包括提及c6-14(例如c6-10)芳族基团。这些基团可以是单环或双环的，并且当是双环时，可以是完全或部分芳香性的。可提及的c6-10芳基基团包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基、萘基等，如苯基)。为了避免疑问，芳基基团上的取代基的连接点可以经由环体系的任何碳原子。

72、如本文所用，术语杂芳基(或杂芳族)包括提及含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5至14元(例如5至10元)杂芳族基团。这样的杂芳基基团可以包含一个、两个或三个环，其中至少一个是芳香性的(例如杂芳基基团可以包含两个环，其中之一是芳香性的)。在适当时，杂芳基/杂芳族基团上的取代基可以位于环体系中包括杂原子在内的任何原子上。杂芳基/杂芳族基团的连接点可以经由环体系中包括(在适当时)杂原子在内的任何原子。特别地，双环杂芳基/杂芳族基团可以包含与一个或多个另外的芳族或非芳族杂环稠合的苯环，在这种情况下，多环杂芳基/杂芳族基团的连接点可以经由包括苯环或杂芳基/杂芳族或杂环烷基环的任何环。可提及的杂芳基/杂芳族基团的实例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。杂芳基/杂芳族基团的氧化物也包括在本发明的范围内(例如n-氧化物)。如上所述，杂芳基包括多环(例如二环)基团，其中一个环是芳香性的(并且其他可以是芳香性的或可以不是芳香性的)。因此，可提及的其他杂芳基基团包括例如苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并噻吩基、吲哚啉基、5h,6h,7h-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、四氢-1,2-苯并异噁唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基(thiochromanyl)等。

73、如本文所用，术语杂环烷基可以指非芳族单环和双环杂环烷基基团(所述基团可以进一步桥接)，其中环体系中的至少一个(例如一个至四个)原子不是碳(即是杂原子)，并且其中环体系中的原子总数在3至12之间(例如5至10之间，最优选在3至8之间，例如5或6元杂环烷基基团)。此外，这样的杂环烷基基团可以是饱和或不饱和的，其含有一个或多个双键和/或三键，形成例如c2-z(例如c4-z)杂环烯基(其中z是范围的上限)或c7-z杂环炔基基团。可提及的c2-z杂环烷基基团包括7-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2,3-二氢异噻唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1,3-二氧杂环己烷基和1,4-二氧杂环己烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1,3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、吗琳基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛烷基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、四氢硫代吡喃基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托烷基等。杂环烷基基团上的取代基在适当时可以位于环体系中包括杂原子在内的任何原子上。此外，在取代基是另一种环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单个原子连接，形成所谓的“螺”化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由环体系中的任何原子，包括(在适当时)另外的杂原子(例如氮原子)，或可以作为环体系的一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团也可以是n-或s-氧化形式。

74、在本文中提及的每次出现时，可提及的具体杂环烷基基团包括3至8元杂环烷基基团(例如4至6元杂环烷基基团)。

75、为了避免疑问，如本文所用，对杂原子的提及将采用其如本领域技术人员所理解的正常含义。可提及的具体杂原子包括磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如氧、氮和硫)。

76、为了避免疑问，对多环(例如双环)基团的提及(例如当在杂环烷基基团的上下文中使用时)将指其中需要多于两次断开以将所述环转换成直链的环体系，其中这种断开的最小数目对应于限定的环数目(例如，术语双环可以表示将环转换成直链需要最少两次断开)。为了避免疑问，术语双环(例如，当在杂环烷基基团的上下文中使用时)可以指其中在第一环的两个相邻原子之间形成双环体系的第二环的基团，以及也可以指其中两个非相邻原子通过亚烷基或杂亚烷基链(在适当时)连接的基团，后面的基团可以被称为桥接的。

77、为了避免疑问，当芳基或杂芳基基团经由双键例如＝o被基团取代时，应理解所述芳基或杂芳基基团是部分芳香性的，即所述芳基或杂芳基基团由至少两个环组成，其中至少一个环不是芳香性的。

78、本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在(或自然界中存在的丰度最大者)的原子质量或质量数的原子代替。如本文所述的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖在本发明化合物的范围内。因此，本发明化合物还包括氘代化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘代替。

79、为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或更多个取代基的身份可能相同的情况下，相应取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个r3基团的情况下，那些r3基团可以相同或不同。类似地，当存在多于一个ra1并且其各自独立地代表被一个或多个g1a基团取代的c1-6烷基时，每个g1a的身份不以任何方式相互依赖。

80、为了避免疑问，当在本文中使用诸如“aa1至af1”的术语时，本领域技术人员将理解其包含性地表示aa1、ab1、ac1、ad1、ae1和af1。除非另有说明，否则相同的推理将适用于本文使用的其他此类术语。

81、本领域技术人员将理解，作为本发明主题的本发明化合物包括稳定的那些化合物。也就是说，本发明化合物包括足够稳定以经受例如从反应混合物中分离到有用纯度的那些化合物。

82、本文提及的本发明的所有实施方案和特定特征都可以独立地或与本文提及的任何其他实施方案和/或特定特征组合(因此描述如本文所公开的更特定实施方案和特定特征)采用而不偏离本发明的公开内容。

83、本文所用的术语“任选地取代”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代。

84、在本发明第一方面的特定实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g1的基团取代的苯基，或任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g2的基团取代的杂芳基。

85、在更特定的实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g2的基团取代的杂芳基。

86、在还更特定的实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个或两个基团)基团(即g2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述g2基团独立地选自卤素、ra2、-c(o)ore2、-orl2和-srm2。

87、在还更特定的实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团(即g2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述g2基团独立地选自卤素(例如f)、任选地被一个或多个氟取代的c1-3烷基(例如-cf3)、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基(例如f、c1-2烷基、-oh和-sch3)。

88、在还更特定的实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团(即g2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述g2基团独立地选自卤素(例如f)、c1-3烷基、-cf3、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基(例如f、c1-2烷基、-oh和-sch3)。

89、在还更特定的实施方案中，a1代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)基团(即g2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述g2基团独立地选自卤素(例如f)、c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基(例如f、c1-2烷基、-oh和-sch3)。

90、例如，a1可代表任选地被一个或两个独立地选自卤素、ra2、-c(o)ore2、-orl2和-srm2的基团(即g2基团)(例如一个或两个独立地选自卤素(例如f)、c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基的基团，例如一个或两个独立地选自f、c1-2烷基、-oh和-sch3的基团(即g2基团))取代的双环杂芳基(例如9元双环杂芳基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。为了避免疑问，这些双环杂芳基(例如9元双环杂芳基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)基团可以是未取代的。

91、此外，a1可以代表任选地被一个或两个独立地选自卤素、ra2、-c(o)ore2、-orl2和-srm2的基团(即g2基团)(例如一个或两个独立地选自卤素(例如f)、c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基的基团，例如一个或两个选自f、c1-3烷基、-c(o)oh和-c(o)oc1-3烷基的基团，例如一个-c(o)oc1-3烷基或-c(o)oh基团)取代的单环杂芳基(例如6元单环杂芳基，例如吡啶基，例如吡啶-2-基)。为了避免疑问，这些单环杂芳基(例如6元单环杂芳基，例如吡啶基，例如吡啶-2-基)基团可以是未取代的。

92、在特定的实施方案中，代表a1的单环或双环杂芳基可以是5或6元单环杂芳基或者9元双环杂芳基。具体而言，所述单环或双环杂芳基可选自吡啶基(例如吡啶-2-基和吡啶-3-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-3-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)、4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基(例如4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-基)、1,3-苯并噁唑基(例如1,3-苯并噁唑-2-基)和1,2-苯并异噁唑基(例如1,2-苯并异噁唑-3-基)。

93、在替代实施方案中，代表a1的单环或双环杂芳基可以是5或6元单环杂芳基或者9元双环杂芳基。具体而言，所述单环或双环杂芳基可选自四氢-2,1-苯并异噁唑基(例如四氢-2,1-苯并异噁唑-3-基)、苯并噁唑基(例如1,3-苯并异噁唑-3-基或1,2-苯并异噁唑-3-基)、吡嗪基、吲唑基、喹啉基、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡啶基(例如吡啶-2-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)和四氢-1,2-苯并异噁唑基(例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。更具体来说，所述单环或双环杂芳基可选自吡啶基(例如吡啶-2-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)和四氢-1,2-苯并异噁唑基(例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。在一些实施方案中，a1是5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基或5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基。

94、在本发明第一方面的特定实施方案中，a2代表任选地被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g3的基团取代的苯基，或任选地被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g4的基团取代的5或6元杂芳基。

95、在本发明第一方面的更特定实施方案中，a2代表任选地被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g3的基团取代的芳基。

96、在本发明第一方面的更特定实施方案中，a2代表任选地被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自g3的基团取代的苯基。

97、在更特定的实施方案中，a2代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自卤素、ra3和-orl3的基团(即g3基团)取代的苯基。

98、在其他实施方案中，g3代表选自卤素、-ac3-c(qc3)ore3(例如-c(o)ore3，例如其中re3代表c1-3烷基)、ra3和-orl3的基团。

99、在其他实施方案中，g3代表选自卤素、-aa3-c(qa3)rb3(例如-c(o)杂芳基，例如-c(o)-吗啉基，例如-c(o)-吗啉-4-基)或-ac3-c(qc3)ore3(例如-c(o)ore3，例如其中re3代表c1-3烷基)、ra3和-orl3的基团。

100、在替代实施方案中，g3代表选自卤素、-ra3和-orl3的基团。

101、更具体来说，a2可代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自卤素(例如f)、-c(o)oc1-3烷基(例如-c(o)och2ch3)和c1-4烷基(例如-ch3和-c(ch3)3)的基团(即g3基团)取代的苯基。例如，a2可代表任选地被一个或两个独立地选自f、-ch3、-c(o)och2ch3和-c(ch3)3的基团(即g3基团)取代的苯基，例如被一个或两个f取代的苯基。

102、或者，a2可代表任选地被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自卤素(例如f)、-c(o)-吗啉基(例如-c(o)-吗啉-4-基)、-c(o)oc1-3烷基(例如-c(o)och2ch3)和c1-4烷基(例如-ch3和-c(ch3)3)的基团(即g3基团)取代的苯基。

103、在更特定的实施方案中，a2至少在2位(即相对于必需的四氢吲唑的连接点，如式i中所述，其中本领域技术人员应理解所述连接点被称为1位)是未取代的。

104、因此，在某些实施方案中，代表a2的基团可被描绘为：

105、

106、其中g3如本文所定义(即如本发明第一方面的任何实施方案中所定义，或其任何组合，例如其中g3代表独立地选自卤素、ra3和-orl3的基团，例如选自f、-ch3和-c(ch3)3的基团(例如f基团))，t代表0至5(例如0至2)，并且由波浪线剖开的键表示与必需的四氢吲唑基团的连接点。

107、更具体来说，a2可以是被存在于3位、4位、5位和/或6位的一个或两个取代基取代的苯基。例如，a2可以是仅在6位被取代(因此在2位、3位、4位和5位未被取代)、仅在4位和6位被取代或者仅在3位和4位被取代的苯基。

108、在其他实施方案中，a2至少在2位上任选地被卤素(例如氯或氟)取代。

109、在本发明第一方面的特定实施方案中，l1代表-c(o)n(r2)-、-c(o)o-、-s(o)2n(r3)-、-c(o)-或-s(o)2-(例如-c(o)-或-s(o)2-)。在更特定的实施方案中，l1代表-c(o)-。

110、在本发明第一方面的特定实施方案中，r1代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-3烷基(例如c1烷基)(例如h或-ch3)。更具体来说，r1可代表h。

111、在本发明第一方面的特定实施方案中，r2和r3各自独立地代表h或任选地被一个或多个f取代的c1-3烷基。在更特定的实施方案中，r2代表h。在更特定的实施方案中，r3代表h。因此，在还更特定的实施方案中，r2和r3各自代表h。

112、在本发明第一方面的特定实施方案中：

113、每个g1独立地代表-cn、-aa1-c(qa1)rb1、-ab1-c(qb1)n(rc1)rd1、-ac1-c(qc1)ore1、-ad1-s(o)prf1、-ae1-s(o)qn(rg1)rh1、-af1-s(o)pori1、-n3、-n(rj1)rk1、-n(h)cn、-no2、-ono2、卤素、ra1、-orl1或-srm1(例如卤素、ra1、-c(o)ore1、-orl1和-srm1)；

114、每个qa1至qc1独立地代表＝o、＝s、＝nrn1或＝n(oro1)(例如＝o)；和/或(例如和)

115、每个aa1至af1独立地代表单键、-n(rp1)-或-o-。

116、在本发明第一方面的特定实施方案中：

117、每个g2独立地代表-cn、-aa2-c(qa2)rb2-ab2-c(qb2)n(rc2)rd2、-ac2-c(qc2)ore2、-ad2-s(o)prf2、-ae2-s(o)qn(rg2)rh2、-af2-s(o)pori2、-n3、-n(rj2)rk2、-n(h)cn、-no2、-ono2、卤素、ra2、-orl2或-srm2(例如卤素、ra2、-c(o)ore2、-orl2或-srm2)；

118、每个qa2至qc2独立地代表＝o、＝s、＝nrn2或＝n(oro2)(例如＝o)；和/或(例如和)

119、每个aa2至af2独立地代表单键、-n(rp2)-或-o-。

120、在特定的实施方案中，每个g2独立地代表卤素、ra2、-c(o)ore2、-orl2和-srm2。在更特定的实施方案中，每个g2独立地代表卤素(例如f)、c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)oc1-3烷基、-oh、-oc1-3烷基、-sh和-sc1-3烷基(例如f、c1-2烷基、-oh和-sch3)。

121、在本发明第一方面的特定实施方案中：

122、每个g3独立地代表-cn、-aa3-c(qa3)rb3、-ab3-c(qb3)n(rc3)rd3、-ac3-c(qc3)ore3、-ad3-s(o)prf3、-ae3-s(o)qn(rg3)rh3、-af3-s(o)pori3、-n3、-n(rj3)rk3、-n(h)cn、-no2、-ono2、卤素、ra3、-orl3或-srm3(例如卤素、ra3、-orl3或-srm3)；

123、每个qa3至qc3独立地代表＝o、＝s、＝nrn3或＝n(oro3)(例如＝o)；和/或

124、每个aa3至af3独立地代表单键、-n(rp3)-或-o-。

125、在更特定的实施方案中，每个g3独立地代表卤素、ra3或-orl3。

126、在还更特定的实施方案中，每个g3独立地代表卤素(例如f)或c1-4烷基，例如f、-ch3或-c(ch3)3。

127、在还更特定的实施方案中，每个g3独立地代表f或-ch3，例如f。

128、在本发明第一方面的特定实施方案中：

129、每个g4独立地代表-cn、-aa4-c(qa4)rb4、-ab4-c(qb4)n(rc4)rd4、-ac4-c(qc4)ore4、-ad4-s(o)prf4、-ae4-s(o)qn(rg4)rh4、-af4-s(o)pori4、-n3、-n(rj4)rk4、-n(h)cn、-no2、-ono2、卤素、ra4、-orl4或-srm4(例如卤素、ra4、-orl4或-srm4)；

130、每个qa4至qc4独立地代表＝o、＝s、＝nrn4或＝n(oro4)(例如＝o)；和/或(例如和)

131、每个aa4至af4独立地代表单键、-n(rp4)-或-o-。

132、在特定的实施方案中，p代表2和/或(例如和)q代表2。

133、在一些实施方案中，a1代表任选地被一个或多个独立地选自g2的基团取代的9元双环杂芳基(例如5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基或5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)；a2代表任选地被一个或多个独立地选自g3的基团取代的苯基(例如a2在至少2位任选地被卤素(例如氯或氟)取代)；r1代表h；且l1代表-c(o)-。

134、在一些实施方案中，a1是9元双环杂芳基(例如5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基、4h,5h,6h,7h-1,2-苯并异噁唑-3-基、4h,5h,6h,7h-2,1-苯并异噁唑-3-基或4h,5h,6h,7h-吲唑-3-基)；6元杂芳基(例如吡啶基)或5元杂芳基(例如吡唑基或咪唑基)，其中5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自g2的基团取代；a2是任选地被一个或多个独立地选自g3的基团取代的苯基；r1是h；和/或l1是-c(o)-。

135、在一些实施方案中，每个g2可以独立地代表ra2(例如c1-2烷基)；和/或每个g3独立地代表卤素、ra3、-ab3-c(qb3)n(rc3)rd3、-ac3-c(qc3)ore3、-ad3-s(o)prf3、-orl3；任选地其中：

136、卤素是氟或氯，ra3是ch3或cf3，ab3、ac3和ad3是单键，qb3和qc3是＝o，p是2，

137、rc3和rd3是ch3或者连接在一起与它们所连接的氮原子一起形成5元或6元环，该环任选地含有一个另外的杂原子(例如氧)，

138、re3是c1-3烷基，rf3是ch3，

139、rl3是ch3、cf3、被n(ch3)2取代的c2烷基、oh、och3或n(c＝o)ch3，和/或被c(＝o)n(ch3)2取代的c1烷基。

140、在本发明第一方面的特定实施方案中，式i化合物不是：

141、

142、可提及的本发明第一方面的特定化合物包括本文提供的实施例的化合物，及其药学上可接受的盐。

143、可提及的本发明第一方面的特定化合物包括：

144、n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

145、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

146、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

147、n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

148、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

149、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

150、n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

151、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

152、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

153、n-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

154、n-((4s)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

155、n-((4r)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

156、n-1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

157、n-((4s)-1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

158、n-((4r)-1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

159、n-(1-(2,6-二氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

160、(s)-n-(1-(2,6-二氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

161、(r)-n-(1-(2,6-二氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

162、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

163、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

164、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

165、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

166、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

167、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

168、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

169、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

170、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

171、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

172、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

173、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

174、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

175、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

176、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

177、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

178、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

179、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

180、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

181、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

182、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

183、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

184、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

185、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

186、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

187、(r)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

188、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

189、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

190、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

191、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

192、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

193、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

194、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

195、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

196、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

197、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

198、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

199、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

200、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

201、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

202、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

203、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

204、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

205、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

206、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

207、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

208、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

209、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

210、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

211、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

212、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

213、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

214、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

215、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

216、(s)-5-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

217、(r)-5-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

218、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

219、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

220、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

221、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

222、(s)-4-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

223、(r)-4-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

224、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

225、(r)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

226、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

227、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

228、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

229、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

230、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

231、(r)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

232、(s)-n-(1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

233、(r)-n-(1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

234、(s)-n-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

235、(r)-n-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

236、(s)-n-(1-(2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

237、(r)-n-(1-(2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

238、(s)-n-(1-(邻甲苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

239、(r)-n-(1-(邻甲苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

240、(s)-n-(1-(2-氯-5-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

241、(r)-n-(1-(2-氯-5-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

242、(s)-n-(1-(2-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

243、(r)-n-(1-(2-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

244、(s)-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

245、(r)-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

246、(s)-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

247、(r)-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

248、(s)-n-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

249、(r)-n-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

250、(s)-n-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

251、(r)-n-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

252、(s)-n-(1-(2,6-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

253、(r)-n-(1-(2,6-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

254、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

255、(r)-n-(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

256、(s)-n-(1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

257、(r)-n-(1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

258、(s)-n-(1-(2-氯-3-羟基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

259、(r)-n-(1-(2-氯-3-羟基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

260、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

261、(r)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

262、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

263、(r)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

264、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

265、(r)-n-(1-(2-氯-3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

266、(s)-n-(1-(3-(2-乙酰氨基乙氧基)-2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

267、(r)-n-(1-(3-(2-乙酰氨基乙氧基)-2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

268、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

269、(r)-n-(1-(2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

270、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

271、(r)-n-(1-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

272、(s)-2-氯-3-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰氨基)-4,7-二氢吡喃并[3,4-c]吡唑-1(5h)-基)苯甲酸异丙酯；

273、(r)-2-氯-3-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰氨基)-4,7-二氢吡喃并[3,4-c]吡唑-1(5h)-基)苯甲酸异丙酯；

274、(s)-n-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

275、(r)-n-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

276、(s)-n-(1-(2-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

277、(r)-n-(1-(2-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

278、(s)-n-(1-(2-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

279、(r)-n-(1-(2-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

280、(s)-n-(1-(2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

281、(r)-n-(1-(2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

282、(s)-n-(1-(2-氯-3-(二乙基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

283、(r)-n-(1-(2-氯-3-(二乙基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

284、及其药学上可接受的盐。

285、如本文所述，本发明第一方面的化合物可以以立体异构体的形式存在。具体来说，本发明第一方面的化合物可以在如上所述的式i中用星号标记的位置处以立体异构体的形式存在，本领域技术人员应理解在该位置本发明第一方面的化合物可以以r-或s-构型存在。

286、为了避免疑问，本领域技术人员应理解，当本文的上述式i中用星号标记的碳是式i化合物中唯一的立体中心时，所述式i化合物可以以在该立体中心具有不同构型的两种对映异构体形式存在，所述对映异构体可被称为r-和s-对映异构体(表示该位置处的构型，如本领域技术人员所理解的那样)。

287、特别地，本发明第一方面的化合物可以以立体异构体的混合物(例如大约等量的混合物)形式存在，即每种可能的立体异构体的混合物。特别地，当本发明的化合物以r-和s-对映异构体(即如上所述在式i化合物中用星号标记的碳处的r-和s-构型)的形式存在时，本发明第一方面的化合物可以是那些对映异构体的混合物，特别是大约等量的混合物(例如外消旋混合物)。

288、在其他实施方案中，本发明第一方面的化合物可以标记碳的r-或s-构型(例如r-或s-对映异构体)存在，在这种情况下化合物可以以基本上不存在替代构型化合物的情况存在(例如相对于替代构型的纯度大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％))。

289、例如，在本发明第一方面的化合物作为如上文所述的r-或s-对映异构体存在的情况下，如本领域技术人员所理解，化合物可具有大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的对映异构过量(e.e.)。

290、特别地，本发明第一方面的化合物可作为如上文所述的s-对映异构体存在。

291、因此，在本发明第一方面的一个特定实施方案中，所述式i化合物是式ia化合物

292、

293、其中a1、a2、l1和r1如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)中所定义。

294、特别地，式ia化合物以基本上不存在替代构型的式i化合物或其药学上可接受的盐的形式例如式ib化合物或其药学上可接受的盐提供：

295、

296、其中a1、a2、l1和r1如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)中所定义。

297、具体来说，式ia化合物或其药学上可接受的盐可以相对于ib化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的纯度提供(例如在以大于90％的纯度存在时，式ia化合物或其药学上可接受的盐将占式ia和ib的化合物及其药学上可接受的盐的组合量的大于90％)。

298、在替代实施方案中，对于s-对映异构体或式ia化合物的提及可替换为对于r-对映异构体或式ib化合物的提及，反之亦然。

299、例如，本发明第一方面的化合物可以相对于ia化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)纯度的式ib化合物或其药学上可接受的盐提供。

300、可提及的本发明第一方面的其他化合物包括：

301、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

302、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

303、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

304、n-((4s)-1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

305、n-((4s)-1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

306、(s)-n-(1-(2,6-二氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

307、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

308、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

309、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

310、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

311、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

312、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

313、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

314、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

315、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

316、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

317、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

318、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

319、(s)-n-(1-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

320、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

321、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

322、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

323、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

324、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

325、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

326、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

327、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

328、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-乙基-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

329、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

330、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

331、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

332、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4-乙基-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

333、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

334、(s)-5-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；

335、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

336、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；

337、(s)-4-乙基-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺；

338、(s)-n-(1-(2-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

339、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-甲酰胺；

340、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；

341、(s)-n-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-4,5-二甲基吡啶甲酰胺；

342、(s)-n-(1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

343、(s)-n-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

344、(s)-n-(1-(2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

345、(s)-n-(1-(邻甲苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

346、(s)-n-(1-(2-氯-5-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

347、(s)-n-(1-(2-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

348、(s)-n-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

349、(s)-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

350、(s)-n-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

351、(s)-n-(1-(2-氟-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

352、(s)-n-(1-(2,6-二氟苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

353、(s)-n-(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

354、(s)-n-(1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

355、(s)-n-(1-(2-氯-3-羟基苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

356、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

357、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

358、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

359、(s)-n-(1-(3-(2-乙酰氨基乙氧基)-2-氯苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

360、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

361、(s)-n-(1-(2-氯-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

362、(s)-2-氯-3-(4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰氨基)-4,7-二氢吡喃并[3,4-c]吡唑-1(5h)-基)苯甲酸异丙酯；

363、(s)-n-(1-(2-氯-3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

364、(s)-n-(1-(2-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

365、(s)-n-(1-(2-氯-3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

366、(s)-n-(1-(2-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

367、(s)-n-(1-(2-氯-3-(二乙基氨基甲酰基)苯基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；

368、及其药学上可接受的盐。

369、治疗方法和医疗用途

370、如本文所述，本发明第一方面的化合物具有治疗活性。

371、因此，在本发明的第二方面，提供了如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医药(其也可称为用作药物)。

372、在本发明的替代性第二方面中，提供了一种治疗疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

373、在本发明的另一个替代性第二方面中，提供了如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗疾病的药物。

374、本发明的化合物可用于治疗癌症和/或病毒感染。因此，在本发明的第三方面，提供了如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染。

375、在本发明的替代性第三方面中，提供了一种治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本发明第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐。

376、在本发明的另一个替代性第三方面中，提供了如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案的组合)所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的药物。

377、本领域技术人员应理解，提及特定病况的治疗(或类似地，治疗该病况)采用其在医学领域中的正常含义。特别地，这些术语可以指实现与该病况相关的一种或多种临床症状的严重程度的降低。例如，在癌症的情况下，该术语可以指实现存在的癌细胞量的减少(例如在形成实体瘤的癌症的情况下，由肿瘤体积的减小来指示)。类似地，在病毒感染的情况下，该术语可以指实现病毒载量的降低(即相关患者中给定量的血浆中存在的病毒单位的数目，例如，每毫升血浆中病毒单位的数目)。

378、本领域技术人员应理解，提及特定病况的预防(prevention)(以及类似地，预防该病况)采用其在医学领域中的正常含义，并且包括对病况的预防(prophylaxis)的提及(以及反之亦然)。特别地，该术语可以指实现患者(或健康受试者)发展出病况的可能性的降低(例如，至少降低10％，例如至少降低20％、30％或40％，例如至少降低50％)。

379、如本文所用，对患者的提及是指正在被治疗的活受试者，包括哺乳动物(例如人类)患者。因此，在本发明所有方面的特定实施方案中，治疗是在哺乳动物(例如人类)中。

380、如本文所用，术语治疗有效量是指赋予被治疗的患者以治疗效果的化合物的量。效果可能是客观的(即可通过某些测试或标志物测量)或主观的(即受试者给出效果指示和/或感觉到效果)。

381、尽管本发明第一方面的化合物本身可以具有药理活性，但是可以存在或制备本发明化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物，其可能不具有这样的活性，但可以经胃肠外或口服施用并随后在体内代谢以形成本发明的化合物。因此，这样的化合物(其可以具有一些药理活性，条件是这样的活性明显低于它们所代谢成的活性化合物的活性)可以被描述为本发明化合物的“前药”。

382、如本文所用，对前药的提及将包括这样的化合物，其在肠内或胃肠外施用(例如口服或胃肠外施用)之后，在预定时间内以实验可检测的量形成本发明化合物。本发明第一方面的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。

383、本领域中已知多种形式的前药。对于此类前药衍生物的例子，参见：

384、a)design of prodrugs,h.bundgaard编,(elsevier,1985)和methods inenzymology,vol.42,p.309-396,k.widder等人编,(academic press,1985)；

385、b)a textbook ofdrug design and development,krogsgaard-larsen和h.bundgaard编,第5章“design and application ofprodrugs”,h.bundgaard编p.113-191(1991)；

386、c)h.bundgaard,advanced drug delivery reviews,8,1-38(1992)；

387、d)h.bundgaard,et al.,journal of pharmaceutical sciences,77,285(1988)；和n.kakeya,et al.,chem pharm bull,32,692(1984)。

388、作为非限制性实例，羟基或羧酸基团可以作为酯被保护，而胺可以作为氨基甲酸酯被保护。

389、为了避免疑问，本发明第一方面的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或胃肠外施用后在体内代谢以形成具有药理活性的化合物。具体而言，如本文所述，本发明第一方面的化合物可用于治疗癌症，该术语将容易被本领域技术人员理解。

390、在本发明所有方面的一个特定实施方案中，对治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的提及将特别是指治疗癌症。

391、在本发明所有方面的一个替代实施方案中，对治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染提及将特别是指治疗或预防(更具体来说，治疗)病毒感染。

392、在本发明所有方面的特定实施方案中，癌症是选自以下的癌症：

393、软组织癌，例如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

394、肺癌，例如支气管癌、肺泡或细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；

395、胃肠癌，例如食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如结肠癌)；

396、泌尿生殖道癌症，例如肾癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌；

397、肝癌，例如肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

398、骨癌，例如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨外生骨疣(osteochronfroma)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

399、头和/或神经系统的癌症，例如头骨癌、脑膜癌、脑癌、脊髓癌；

400、妇科癌症，例如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、输卵管癌；

401、血液系统癌症，例如血液和骨髓癌症(例如白血病，如急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血症、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、richter综合征和t细胞淋巴瘤；

402、皮肤癌，例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤；神经纤维瘤病和肾上腺癌；以及

403、神经母细胞瘤。

404、如本文所用，对癌细胞等的提及将包括对受到任何一种上述病况困扰的细胞的提及。

405、可提及的更具体的癌症包括对应于本文提供的实施例中使用的细胞系的癌症。例如，可提及的具体癌症包括：

406、结肠癌；

407、皮肤癌(例如如本文所定义，如恶性黑素瘤)；

408、淋巴瘤；

409、白血病(例如慢性髓性白血病)；和

410、肉瘤(例如本文所述的那些)。

411、在更特定的实施方案中，癌症选自皮肤癌(例如恶性黑素瘤)和血液系统癌症(例如慢性髓性白血病)。例如，癌症可以是如本领域技术人员已知的皮肤癌，例如本文所述的皮肤癌。

412、更具体来说，癌症可以是慢性髓性白血病(cml)或恶性黑素瘤。最具体来说，癌症可以是恶性黑素瘤。

413、在本发明所有方面的具体实施方案中，对病毒感染的提及将是指由一种或多种病毒引起的感染。病毒可导致人类疾病，例如aids、埃博拉出血热、严重急性呼吸综合征(sars)、中东呼吸综合征(mers)、西部/东部马脑炎(wee/eee)、登革热、寨卡热、流感、肝炎、西尼罗河热、脊髓灰质炎和麻疹。

414、病毒可以是rna病毒，例如单链rna(ssrna)或双链rna(dsrna)病毒，其中ssrna病毒可以是正义或负义ssrna病毒。为了本发明的目的，除非另有说明，否则rna病毒是属于巴尔的摩分类系统(baltimore classification system)第iii、iv、v或vi组内的病毒。这样的病毒包括但不限于以下：

415、双链(ds)rna病毒(第iii组)，包括轮状病毒和小双节rna病毒(picobirnavirus)。

416、正义ssrna病毒(第iv组)包括冠状病毒、大麦黄花叶病毒(bymovirus)、豇豆花叶病毒(comovirus)、线虫传多面体病毒(nepovirus)、野田村病毒(nodavirus)、小核糖核酸病毒(picornavirus)、马铃薯y病毒(potyvirus)、南方菜豆花叶病毒(sobemovirus)、黄矮病毒(luteovirus)、香石竹斑驳病毒(carmovirus)、香石竹病毒(dianthovirus)、黄病毒(flavivirus)、瘟病毒(pestivirus)、番茄从矮病毒(tombusvirus)、丙型肝炎病毒、甲病毒(alphavirus)、香石竹潜病毒(carlavirus)、真菌传杆状病毒(furovirus)、大麦病毒(hordeivirus)、马铃薯x病毒(potexvirus)、风疹病毒(rubivirus)、烟草脆裂病毒(tobravirus)、tricornavirus、芜菁黄花叶病毒(tymovirus)和戊型肝炎病毒。

417、负义ssrna病毒(第v组)，包括埃博拉病毒(ebola virus)、马尔堡病毒(marburgvirus)、麻疹病毒(measles virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、尼帕病毒(nipah virus)、亨德拉病毒(hendra virus)、rsv、nov、狂犬病病毒(rabies virus)、尼亚病毒(nyavirus)、拉沙病毒(lassa virus)、汉坦病毒(hantavirus)、克里米亚-刚果出血热(crimean-congohemorrhagic fever)、流感病毒、丁型肝炎病毒。

418、逆转录病毒(第vi组)，包括慢病毒，例如hiv-1和hiv-2。

419、本领域技术人员应理解，用本发明第一方面的化合物进行治疗可以进一步包括针对同一病况的另外的(即额外/其他的)治疗(即与其组合)。那些另外的治疗可以是已知的治疗，例如，可以代表针对该特定病况的护理治疗的标准。

420、例如，当用于治疗癌症时，用本发明的化合物进行治疗可以与本领域技术人员已知的用于治疗癌症的其他手段组合，例如用可用于治疗癌症的一种或多种其他治疗剂进行治疗(包括化疗药和用基于细胞的疗法如免疫疗法进行治疗)和/或用一种或多种用于治疗癌症的物理方法进行治疗(例如通过手术和/或放射疗法进行治疗)。

421、因此，用本发明第一方面的化合物进行治疗可以进一步包括针对癌症的另外的(即额外/其他的)癌症(用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另一种药剂的此类治疗)(即与其组合)。

422、具体来说，用本发明的化合物进行治疗可以与一种或多种(例如一种)额外的化合物(即治疗剂)组合进行(例如在也正在接受治疗一种或多种(例如一种)额外的化合物(即治疗剂)的患者中)，所述一种或多种(例如一种)额外的化合物(即治疗剂)：

423、(i)能够降低细胞(例如癌细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或

424、(ii)是p53激活剂(例如mdm2抑制剂)，

425、这两种都在下文描述。

426、类似地，当用于治疗或预防病毒感染时，使用本发明的化合物进行治疗或预防可以与本领域技术人员已知可用于治疗或预防病毒感染的一种或多种其他治疗剂(例如抗病毒化合物或疫苗)组合进行。

427、药物组合物

428、如本文所述，本发明的化合物可用作药物。这样的化合物可以单独施用或者可以通过已知的药物组合物/制剂施用。

429、在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明(第一方面)的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。

430、本领域技术人员应理解，本文中对本发明第一方面的化合物用于特定用途(以及类似地，对与本发明化合物有关的用途和使用方法)的提及可以经修改后适用于包含如本文所述的本发明化合物的药物组合物。

431、在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，其包含如本发明第一方面中所定义的化合物和任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染(如本发明的第一方面中所定义)。

432、本领域技术人员应理解，本发明的化合物可以全身地和/或局部地(即在特定位点)起作用。

433、本领域技术人员应理解，如本发明的所有方面所述的化合物和组合物通常将以药学上可接受的剂型通过口服、静脉内、皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下、鼻内、外用、通过任何其他胃肠外途径或经由吸入施用。如本文所述的药物组合物将包括用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠施用的栓剂，用于胃肠外或肌肉内施用的无菌溶液剂或混悬液等形式的组合物。可选地，特别是当这些本发明化合物局部起作用时，药物组合物可以配制用于外用施用。

434、因此，在本发明的所有相关方面的特定实施方案中，药物制剂以药学上可接受的剂型提供，这些剂型包括片剂或胶囊剂，口服或通过注射施用的液体形式，栓剂，乳膏剂，凝胶剂，泡沫剂，吸入剂(例如供鼻内应用)，或适用于外用施用的形式。为了避免疑问，在这样的实施方案中，本发明的化合物可以以固体(例如固体分散体)、液体(例如溶液)或其他形式(例如以胶束形式)存在。

435、例如，在制备用于口服施用的药物制剂中，化合物可以与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种合适的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后可将混合物加工成颗粒剂或压成片剂。

436、软明胶胶囊剂可以用含有一种或多种活性化合物(例如本发明的化合物，和任选的另外的治疗剂)的胶囊以及例如植物油、脂肪或用于软明胶胶囊剂的其他合适的媒介物一起制备。类似地，硬明胶胶囊剂可以含有所述化合物与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶的组合。

437、用于直肠施用的剂量单位可被制成：(i)含有与中性脂肪基质混合的化合物的栓剂形式；(ii)含有活性物质与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其他合适媒介物的混合物的明胶直肠胶囊形式；(iii)现成的微型灌肠剂形式；或(iv)在即将施用之前在合适溶剂中重构的干式微型灌肠剂制剂形式。

438、用于口服施用的液体制剂可以被制成糖浆或混悬液(例如溶液或混悬液)形式，其含有所述化合物，并且所述制剂的其余部分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其他增稠剂。用于口服施用的液体制剂也可以被制成在使用前用合适的溶剂重构的干粉形式。

439、用于胃肠外施用的溶液可以被制备成所述化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液还可以含有稳定化成分和/或缓冲成分，并且以安瓿或小瓶的形式分配成单位剂量。用于胃肠外施用的溶液也可以被制备成在使用前临时用合适的溶剂重构的干式制剂。

440、在本发明的第四和第五方面的特定实施方案中，所述药物组合物不包含脂质体。

441、本领域技术人员应理解，本发明的化合物可以以不同的剂量施用(例如，以如本发明的第四和第五方面中所述的组合物的形式)，合适的剂量由本领域技术人员容易地确定。口服、肺部和外用剂量(和皮下剂量，但这些剂量可能相对较低)可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天、优选约0.01至约10mg/kg/天并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。例如，当口服施用时，用这样的化合物和组合物进行治疗可以包括施用通常含有约0.01mg至约2000mg、例如约0.1mg至约500mg、或1mg至约100mg的活性成分的组合物。当在静脉内混合时，在恒速输注期间最优选的剂量范围为约0.001至约10mg/kg/小时。有利的是，治疗可以包括以单个日剂量施用这样的化合物和组合物，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次(参考本文所述的剂量)的分剂量施用。

442、在任何事件下，本领域技术人员(例如医生)将能够确定最适合于个体患者的实际剂量，其可能随施用途径，待治疗病况的类型和严重程度，以及待治疗的特定患者的物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的示例；当然可能有需要更高或更低剂量范围的个别情况，并且这些都在本发明的范围内。

443、如上文所述，本领域技术人员应理解，用本发明的化合物进行治疗可以进一步包括针对同一病况的另外的(即额外/其他的)治疗(即与其组合)。特别地，用本发明的化合物治疗可以与用于治疗癌症的其他手段(例如用一种或多种可用于治疗癌症的其他治疗剂进行治疗)或用于治疗或预防病毒感染的其他手段组合。

444、在本发明的第四和第五方面的特定实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种另外的(即其他)治疗剂。

445、在更特定的实施方案中，一种或多种另外的治疗剂是用于治疗癌症的药剂(例如用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另外的药剂)。

446、在其他实施方案中，一种或多种另外的治疗剂是用于治疗或预防病毒感染(例如本文所述的病毒感染)的药剂。

447、本领域技术人员应理解，治疗剂的组合也可以被描述为组合产品和/或以套装试剂盒(kit-of-parts)形式提供。

448、在本发明的第六方面，提供了一种组合产品，其包含：

449、(a)如本发明第一方面中所定义的化合物；和

450、(b)一种或多种另外的治疗剂，

451、其中组分(a)和(b)各自被配制成任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。

452、在本发明的第七方面，提供了一种套装试剂盒，其包含：

453、(a)如本发明的第一方面中所定义的化合物，或如本发明的第四或第五方面中所定义的药物组合物；和

454、(b)一种或多种另外的治疗剂，其任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，

455、所述组分(a)和(b)各自以适合与另一组分联合施用的形式提供。

456、在本发明的第六和第七方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗癌症的治疗剂(例如用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另外的药剂)。

457、在本发明的第六和第七方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗恶性黑素瘤的药剂。

458、在本发明的第六和第七方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是如下的药剂：

459、(i)能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或

460、(ii)是p53激活剂(例如mdm2抑制剂)。

461、为了避免疑问，如下化合物(即治疗剂)

462、(i)能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或

463、(ii)是p53激活剂(例如mdm2抑制剂)，

464、将容易被本领域技术人员鉴定，并且特别包括可商购的这些治疗剂(例如在一个或多个地区具有上市许可，例如欧洲或美国上市许可的药剂)。

465、本领域技术人员应理解，对能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂的提及可以是指当与用相关化合物处理之前的这种细胞中的这种核苷和/或核苷酸的水平相比时，能够使这种细胞内的这种核苷和/或核苷酸的水平(例如尿苷和/或尿苷磷酸酯(例如单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯)的水平)降低至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％)的化合物。

466、本领域技术人员还应理解，对能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂的提及可以包括对通过抑制这种细胞对这种核苷和/或核苷酸的摄取来起作用的化合物的提及。例如，如本领域技术人员已知的，这种治疗剂可以包括尿苷摄取抑制剂(例如治疗剂尼洛替尼(nilotinib)或双嘧达莫(dipyridamole))。

467、能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的特定治疗剂包括尼洛替尼、双嘧达莫、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、伐利替尼(varlitinib)、沃利替尼(volitinib)和维莫非尼(例如尼洛替尼和伊马替尼)。

468、例如，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括尼洛替尼、双嘧达莫、伊马替尼、依鲁替尼和维莫非尼。

469、能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括尼洛替尼、依鲁替尼和双嘧达莫。

470、能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括伊马替尼。

471、能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括维莫非尼。

472、例如，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括aslan001(伐利替尼)、依鲁替尼、雷帕霉素(rapamycin)、维莫非尼、吉非替尼、抗霉素a(antimycin a)、bi-2536、vx-680、罗可嘌呤(roscovitine)、奥罗莫星(olomoucine)、伊马替尼(sti-571)、ag1879、ag1517、ag1478、ag825、ag18、ag490、长春碱(vinblastine)、依托泊苷(etoposide)、金雀异黄素(genistein)、u0126、raf-1抑制剂1、h89、kn93、星形孢菌素(staurosporine)、zm336372和靛玉红-3’-单肟(indirubin-3’-monoxime)。

473、具体来说，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括aslan001(伐利替尼)。

474、具体来说，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括依鲁替尼。

475、其他可以降低细胞中的核苷和/或核苷酸水平的化合物包括bibw2992、ag013736、pf-02341066/pf-2341066、bms-354825、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、ly317615、cp-358774/osi-774、rad001/sdz-rad/卓定康(certican)、gw572016/gw2016、amn-107、gw786034/armala、ap24534、bay73-4506、incb018424、bay 43-9006/nexaxar、索坦(sutent)/su-11248、驮瑞塞尔(torisel)/cci-779、托法替尼(tasocitinib)/cp-690550、gsk1120212、zd6474、plx4032/rg7204/ro5185426、saha/伏立诺他(zolinza)/mk-0683、at-877/ha-1077和奎扎替尼(quizartinib)。

476、本领域技术人员应理解，对p53激活剂的提及可以指这样的治疗剂，其在细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)内能够：增加p53合成和/或稳定性(例如通过增加热稳定性或通过抑制降解)；和/或增加转录因子功能。

477、特别地，它可以指增加p53合成和/或稳定性，以使得当与用相关化合物治疗之前的细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)中的p53水平相比时，这种细胞内的p53水平至少增加至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％或至少100％)。此外，它可以指当与用相关化合物治疗之前的细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)中的p53水平相比时，这种细胞中的p53转录因子功能增加至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％或至少100％)。

478、本领域技术人员将进一步理解，对p53激活剂的提及可包括提及通过抑制mdm2起作用的治疗剂(例如治疗剂nutlin-3)。

479、本领域技术人员应理解，对通过抑制mdm2起作用的治疗剂的提及可以指当与用相关化合物治疗之前的细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述的癌症的一部分的细胞)中的mdm2活性水平相比时能够抑制这种细胞内的mdm2活性至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％)的化合物。

480、能够激活p53(例如通过抑制mdm2)的特定治疗剂包括nutlin-3、ro5045337、idasanutlin、amg-232、ds3032b、serdemetan、alrn-6924、sar-405838、cgm-097、ro-5503781、ro-6839921和hdm-201。

481、能够激活p53(例如通过抑制mdm2)的更特定治疗剂包括nutlin-3。

482、能够激活p53(例如通过增加p53水平)的其他治疗剂包括ps-341/ms-341、ara-c、阿霉素、5-fu、开普拓(camptosar)和光神霉素a(mithramycin a)。

483、在本发明的第六和第七方面的替代实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防病毒感染(例如如本文所述的病毒感染)的治疗剂。

484、化合物/组合物的制备

485、本文所述的药物组合物/制剂、组合产品和试剂盒可以根据标准的和/或被接受的制药实践来制备。

486、因此，在本发明的另一方面，提供了一种用于制备如上文所定义的药物组合物/制剂的方法，所述方法包括将如上文所定义的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。

487、在本发明的其他方面，提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品或套装试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的其他治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。

488、如本文所用，对相结合的提及将意指使两种组分适合与彼此联合施用。

489、因此，关于如上文所定义的套装试剂盒的制备方法，通过将两种组分与彼此“相结合”，我们认为试剂盒的两种组分可以是：

490、(i)作为独立的制剂(即彼此独立地)提供，随后使它们一起彼此联合用于组合疗法中；或

491、(ii)包装并作为“组合包”的独立组分一起提供，用于在组合疗法中彼此联合使用。

492、如本文定义的本发明的化合物可以根据本领域技术人员熟知的技术(例如在下文提供的实施例中所述的技术)制备。

493、在本发明的第八方面，提供了一种用于制备如本发明第一方面中所定义的式i化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

494、(i)使式ii化合物

495、

496、其中r1和a2如本发明的第一方面中所定义，与式iii化合物

497、lg1-l1-a1   (iii)

498、其中a1和l1如本发明的第一方面中所定义且lg1代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应(例如，当lg1代表-oh时，反应可以在本领域技术人员已知适合用于进行肽偶联反应的试剂存在下进行，例如在hobt和edc.hcl或者可选地hatu或hbtu的存在下，并且任选地在合适的碱例如et3n的存在下)；

499、(ii)当l1代表-c(o)n(r2)-，其中r2代表h时，使式ii化合物与式iv化合物

500、a1-n＝c＝o(iv)

501、其中a1如本发明的第一方面中所定义，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应；或者

502、(iii)使式(v)化合物

503、

504、其中r1、a1和l1如本发明的第一方面中所定义，与式vi化合物

505、lg2-a2  (vi)

506、其中a2如本发明的第一方面中所定义且lg2代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应(例如，在本领域技术人员已知的buchwald-hartwig条件下，例如其中lg2代表合适的离去基团如卤素并且在合适的催化剂如合适的pd催化剂(例如pd2(dba)3)和合适的碱存在下，或在本领域技术人员已知的chan-lam条件下，例如其中lg2代表合适的离去基团如-b(oh)2并且在合适的催化剂如合适的cu催化剂(例如cu(oac)2)和合适的碱存在下)。

507、式ii、iii、iv、v和vi的化合物是可商购的、是文献中已知的或者可以通过本文所述方法的类似方法或通过常规合成程序根据标准技术从可用的起始材料使用适当的试剂和反应条件获得。在这方面，本领域技术人员尤其可以参考“comprehensive organicsynthesis”,b.m.trost和i.fleming,pergamon press,1991。可以使用的其他参考文献包括“heterocyclic chemistry”,j.a.joule,k.mills和g.f.smith,第3版,chapman&hall出版；“comprehensive heterocyclic chemistry ii”,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.v.scriven,pergamon press,1996；和“science of synthesis”,第9-17卷(hetarenesand related ring systems),georg thieme verlag,2006。

508、例如，式ii化合物可以通过如下来制备：使式vii化合物

509、

510、其中r1和a2如本文中针对式i(和式ia)化合物所定义，与合适的手性酰胺(例如(ss)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺)在本领域技术人员已知的条件下(例如，在合适的催化剂(例如ti(oet)4)和合适的还原剂(例如l-三仲丁基硼氢化锂(l-selectride))存在下，以及在合适的溶剂存在下)反应，接着在本领域技术人员已知的条件下裂解酰胺(即提供式ii化合物的游离胺)。

511、此外，式vii化合物可以通过以下反应来制备：使式viii化合物

512、

513、其中r1如本文中针对式vii化合物所定义，与式ix化合物

514、

515、其中a2如本文中针对式i(和式ia)化合物所定义，在本领域技术人员已知的条件下反应。

516、可选地，其中r1代表h的式vii化合物可以通过以下反应来制备：使式x化合物

517、

518、与本文中所定义的式ix化合物在本领域技术人员已知的条件下反应。

519、本领域技术人员应理解，式iii化合物是可商购的、在文献中已知的或者可以通过式i化合物合成的类似方法制备，但是其中a2代表h或本领域技术人员已知的合适的保护基团，其中在后一种情况下，制备将需要在本领域技术人员已知的条件下除去保护基团，得到式iii化合物。

520、式vii、viii、ix和x的化合物是可商购的、在文献中已知的或者可以通过本文所述方法的类似方法或通过常规合成程序，根据标准技术，从可获得的起始材料使用适当的试剂和反应条件获得。

521、本领域技术人员应理解，本文所定义的式ia和ib化合物及其药学上可接受的盐可通过与本发明第八方面中所述的式i化合物及其药学上可接受的盐合成的类似方法来制备。具体来说，这样的方法可以根据本发明的第八方面进行，其中式ii和式v化合物被以下化合物代替：

522、

523、例如，其中所示立体化学相反的式ii化合物(即提供相反的对映异构体)可以通过如下来制备：使本文中所定义的式vii化合物与合适的手性酰胺(例如(ss)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺)在本领域技术人员已知的条件下(例如，在合适的催化剂(例如ti(oet)4)和合适的还原剂(例如nabh4)存在下以及在合适的溶剂存在下)反应，接着在本领域技术人员已知的条件下裂解酰胺(即提供对应于式ii化合物的化合物的游离胺)。

524、如上文所定义的a1、a2、l1和r1基团上的取代基可以在上文所述通过本领域技术人员熟知的方法制备式ia化合物(和类似地，式ib化合物)的方法之后或期间被修饰一次或多次。这些方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。前体基团可以在反应序列过程中的任何时间改变为另一种这类基团或者式i中定义的基团。本领域技术人员还可以参考“comprehensive organic functional grouptransformations”,a.r.katritzky,o.meth-cohn和c.w.rees,pergamon press,1995和/或“comprehensive organic transformations”,r.c.larock,wiley-vch,1999。

525、这样的化合物可以从其反应混合物中分离出来，并且如果需要的话，使用本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，用于制备如本文所述的本发明化合物的方法可以包括本发明化合物的分离和任选的纯化(例如式i化合物的分离和任选的纯化)作为最后步骤。

526、本领域技术人员应理解，在上文和下文所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过保护基团进行保护。官能团的保护和脱保护可以在上述方案中的反应之前或之后进行。

527、可以根据本领域技术人员熟知并且如下文所述的技术施加和去除保护基团。例如，可使用标准脱保护技术将本文所述的受保护的化合物/中间体化学转化为不受保护的化合物。所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型，以及完成合成的顺序。保护基团的使用充分描述于“protective groups in organic synthesis”,第3版,t.w.greene&p.g.m.wutz,wiley-interscience(1999)中。

528、如本文所述的化合物(具体来说，如本发明的第一方面中所定义的化合物)可以具有以下优点：相比于现有技术中已知的化合物，它们可能更有效，毒性更小，作用时间更长，效力更强，产生更少副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药物动力学特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其他有用的药理学、物理学或化学性质，而无论是否用于上述适应症或其他方面。特别地，这样的化合物可以具有以下优点：它们更有效和/或在体内表现出有利的性质。

529、不希望受理论束缚，但认为本文所述的化合物是dhodh的强效抑制剂，其导致作为从头嘧啶核苷酸合成抑制剂的活性。已知癌细胞由于其缺陷性细胞周期检查点而对核苷酸水平调节具有更大的易感性。这允许强效且选择性抑制癌细胞生长和促进癌细胞死亡。此外，将本文所述的化合物与能够降低细胞中的核苷酸和核苷(例如嘧啶核苷酸和核苷)的水平的治疗剂(例如，通过抑制摄取或防止细胞内的滞留；例如治疗剂尼洛替尼)组合被认为提供了有效和协同的组合疗法。

530、令人惊讶的是，尽管它们在降低此类细胞中的核苷酸和核苷水平方面具有活性，但也发现本文所述的化合物能够增加p53合成(p53是已知的肿瘤抑制剂)。此外，已经发现将本文所述的化合物与其他p53激活剂(例如mdm2抑制剂，例如nutlin-3)组合也提供了有效和协同的组合疗法。

531、同样不希望受理论束缚，认为本文所述的dhodh抑制剂与p53降解抑制剂如nutlin-3之间观察到的协同作用是由dhodh抑制剂增加p53合成的能力引起的。p53合成的这种增加以及由nutlin-3(mdm2抑制剂)对p53降解的抑制导致更强的p53水平增加，其用于诱导p53促凋亡功能。

532、此外，本文所述的化合物被认为是病毒复制的强效抑制剂，这使得它们特别用于治疗或预防病毒感染。