高纯度化合物的制造方法及纯化方法与流程

本发明涉及高纯度的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下，有时也记为“afdx0250”)或其盐的制造方法及纯化方法。另外，本发明涉及高纯度的afdx0250或其盐、以及包含高纯度的afdx0250或其盐且实质上不含11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下，有时也记为“化合物1”)等杂质的医药组合物。

背景技术：

1、afdx0250是(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮，具有以下所示的结构，已知在青光眼、高眼压症及近视的眼科疾病的治疗中有用(专利文献1及专利文献2)。

2、[化学式1]

3、

4、非专利文献1及专利文献3中公开了afdx0250的制造方法。非专利文献1中公开了，按照在乙腈中、碳酸钠存在下反应的一般的步骤，使11-(氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮与(-)-2-[(二乙基氨基)甲基]哌啶反应，制造afdx0250。另外，在专利文献3中也公开了下述方法，即，按照在乙腈中、碳酸钠存在下反应的例子，使11-(氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮与(-)-2-[(二乙基氨基)甲基]哌啶反应，制造afdx0250，但是显示其产量低，为59％。

5、为了将afdx0250制成医药品并销售，以高收率制造afdx0250并有效地进行纯化是重要的；另外，为了不产生不期望的作用，从粗产物中除去杂质、以高纯度进行制造是重要的。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1：国际公开第93/18772号册

9、专利文献2：国际公开第2022/030489号册

10、专利文献3：日本特开昭60-215683号公报

11、非专利文献

12、非专利文献1：wolfnard w.engel等人，j.med.chem.,1989,32(8),1718-1724

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、为了满足品质及纯度的审批基准，药品要求高的纯度。例如，由于药品的制造及/或储存期间产生杂质，有时产生带来治疗效果降低及出现副作用等不期望的效果这样的问题。另外，若作为药品的有效成分有用的化合物的收率低，则难以大量合成或工业上生产该化合物，也存在药品的开发中耗费高成本这样的问题。如上所述，非专利文献1及专利文献3中公开了afdx0250的制造方法，但显示所制造的afdx0250的收率低。因此，为了作为药品使用，存在改善afdx0250的以往的制造方法的余地。

3、此外，本技术的发明人发现，在含有afdx0250或其盐的医药组合物的开发阶段，所制造的afdx0250中包含的11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮为ames试验阳性，认为从出现副作用的观点考虑，期望除去该化合物。

4、因此，本发明的课题在于提供不含杂质尤其是11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的、高收率且高纯度的afdx0250或其盐的有效的制造方法及/或纯化方法。本发明的课题还在于提供实质上不含杂质的高收率且高纯度的afdx0250或其盐、以及包含高纯度的afdx0250的安全性高的医药组合物。

5、用于解决课题的手段

6、本技术的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果找到了由11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐和(r)-2-(二乙基氨基)甲基哌啶或其盐以高收率且高纯度制造afdx0250或其盐的方法的特定条件、以及用于以高纯度进行纯化的结晶化的特定条件。更具体而言，本技术的发明人发现，通过在包含相对于1g的11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐而言为15～50ml的量的乙腈的有机溶剂中，在碱金属的碘化物的存在下，在碱性条件下使11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐与(r)-2-(二乙基氨基)甲基哌啶或其盐反应，从而能够制造高收率且高纯度的afdx0250或其盐，进而，能够适当调整溶剂和温度而将得到的afdx0250的粗产物以高纯度进行结晶化，从而完成了本发明。

7、具体而言，本发明提供以下方式。

8、[项1](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的制造方法，其包括使11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐与(r)-2-(二乙基氨基)甲基哌啶或其盐在有机溶剂中、在碱金属的碘化物的存在下、在碱性条件下反应的工序，

9、该有机溶剂包含相对于1g的11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐而言为15～50ml的乙腈。

10、[项2]如项1所述的制造方法，其中，有机溶剂是相对于1g的11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐而言为15～50ml的乙腈。

11、[项3]如项1或项2所述的制造方法，其包括下述工序：向反应混合物中加入水及酸来调节ph，接着用有机溶剂进行萃取。

12、[项4]如项3所述的制造方法，其中，利用有机溶剂进行的萃取实施2次以上。

13、[项5]如项3或项4所述的制造方法，其中，有机溶剂为乙酸乙酯。

14、[项6](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的制造方法，其包括使11-(2-碘乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐与(r)-2-(二乙基氨基)甲基哌啶或其盐在有机溶剂中、在碱性条件下反应的工序。

15、[项7](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的纯化方法，其包括将(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐在1-丙醇与水的混合液中进行结晶化的工序。

16、[项8](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的纯化方法，其包括将(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐在醇系溶剂中进行活性炭处理的工序。

17、[项9](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的纯化方法，其包括将(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐在醇系溶剂与酮系溶剂的混合液中进行重结晶化的工序。

18、[项10](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐，其纯度为95％以上。

19、[项11](r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐，其中，杂质的含量小于5％。

20、[项12]医药组合物，其包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐，来自(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的杂质的含量相对于(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐而言小于5％。

21、[项13]如项12所述的医药组合物，其中，杂质的含量小于1％。

22、[项14]医药组合物，其包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐，且实质上不含11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐。

23、[项15]如项14所述的医药组合物，其中，11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的含量相对于(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐而言小于1000ppm。

24、[项16]如项14或项15所述的医药组合物，其实质上还不含5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐。

25、[项17]如项16所述的医药组合物，其中，5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的含量小于1000ppm。

26、需要说明的是，前述[项1]至[项17]的各构成可以任意地选择2个以上而组合。

27、此外，本发明提供以下的方式。

28、[项18]如项12～项17中任一项所述的医药组合物，其为滴眼剂。

29、[项19]如项12～项18中任一项所述的医药组合物，其用于治疗青光眼、高眼压症或近视。

30、发明效果

31、根据本发明的制造方法及纯化方法，与已知的方法相比，能够制造高收率且高纯度的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐。另外，能够抑制11-(2-氯乙酰基)-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮等杂质的含量。

32、此外，本发明能够提供高纯度的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐、以及包含高纯度的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的医药组合物。