一种含氮并环类衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮并环类衍生物的制备方法。

背景技术：

1、神经激肽（neurokinin，nk）包含p物质（substance p，sp）、神经激肽a和神经激肽b，其对应的三类受体分别为神经激肽1受体（nk1r）、神经激肽2受体（nk2r）和神经激肽3受体（nk3r）。这三类受体均为g蛋白偶联受体，其中nk1r分布最为广泛，在中枢和周围神经系统均有分布，nk2r主要分布在周围神经系统，nk3r主要分布在中枢神经系统。目前nk受体抑制剂已被应用于治疗更年期焦虑、潮热、抑郁症、精神分裂等精神疾病，特别是nk3r与更年期综合症潮热等症状密切相关，nk3r抑制剂已被证明具有很好的改善更年期潮热的作用。

2、更年期潮热（menopausal hot flashes）是指更年期的人时常出现的潮热、出汗等症状，是更年期综合症的突出表现特征。更年期潮热是由于体内雌激素水平下降引起血管舒缩功能障碍所致。当体内雌激素下降时，会造成大脑误认为是体温过高，因此，大脑会向心脏发出信号要求心脏泵压更多的血液，汗腺释放更多的汗水，同时伴有出汗、心悸、眩晕等。超过四分之三的女性在更年期有潮热现象，80%的患者此症状可持续1年以上，有些还能维持到绝经后5年左右。目前针对更年期潮热的治疗主要是激素替代疗法，但这种疗法容易引起乳腺癌，脑卒中，冠心病，痴呆等疾病，危险系数较大。口服药物，如帕罗西汀（属于ssris类药物，治疗抑郁症）是唯一获批的用于治疗更年期潮热的小分子药物，也同样存在副作用问题，且只在美国获批，因此临床上需要开发更安全有效的更年期综合症治疗药物。

3、专利wo2022022680中公开了一系列nk3r抑制剂，该化合物具有很好的效果。本发明进一步研究了nk3r抑制剂化合物的制备工艺路线，以满足工业放大的需求。现有技术专利wo2013050424a1中公开如下工艺路线，

4、

5、该工艺通过三乙氧基鎓四氟硼酸盐为烷基化试剂，构建以乙氧基为离去基团的中间态，进而与碳酰肼关环形成1,2,4-三氮唑，这种工艺存在诸多缺点，如中间态稳定性差，反应中控杂，成环收率低，后处理复杂，不利于后续工艺放大，因此需要更适合工艺放大的工艺路线。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明进一步研究了化合物(r)-(3-(3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)(4-氟苯基-3-d)甲酮的制备方法。

2、本发明提供一种如式（iii）所示化合物或其盐，

3、

4、其中，r1选自c1-6烷基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；优选地，r1选自c1-4烷基、c6-10芳基或5-8元杂芳基；进一步优选地，r1选自c1-3烷基、苯基或吡啶基；

5、pg为n-sp3保护基，所述n-sp3保护基是苄型保护基；优选地，所述苄型保护基选自苄基（bn）、4-甲氧基苄基（pmb）、2,4-二甲氧基苄基（dmb）和2,4,6-三甲氧基苄基（tmb），进一步优选为dmb。

6、本发明还提供了一种式（iii）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于：式（i）所示化合物或其盐和反应试剂式（ii）所示化合物反应得到式（iii）所示化合物或其盐，

7、

8、其中，pg和r1如前所述。

9、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的反应在惰性气体保护下进行，优选为氮气保护。

10、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的反应在有机溶剂中进行；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；更优选地，所述的有机溶剂选自乙腈和二氯甲烷的混合溶剂；进一步优选地，所述的有机溶剂比例为乙腈：二氯甲烷=1:1~8:1，更进一步优选地，所述的有机溶剂比例为乙腈：二氯甲烷=4:1。

11、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的反应在碱的存在下进行；优选地，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、硫代硫酸钠、氨水、氨的甲醇溶液、碳酸氢铵、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、n-甲基咪唑、n,n-二甲苯胺、吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、n-甲基吗啉（nmm）、吗啉、三乙烯二胺（dabco）、n,n-二甲基苄胺、n-甲基哌啶、1-甲基吡咯烷、n-甲基二环己基胺、四氢吡咯、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (dbu) 、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 （dbn）、二异丙基胺基锂(lda)、六甲基二硅胺基锂(lihmds)、二（三甲基硅基）氨基钠（nahmds）或六甲基二硅基氨基钾（khmds）中的一种或多种；进一步优选地，所述的碱为n-甲基咪唑、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯 (dbu) 、三乙胺、2,6-二甲基吡啶、咪唑、磷酸钾、碳酸钾或醋酸钾；更进一步优选地，所述的碱为n-甲基咪唑；

12、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的式（i）所示化合物与反应试剂式（ii）所示化合物摩尔比为1:1~1:3；优选为1:2。

13、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的碱与式（i）所示化合物摩尔比为1:0.3~1；优选为1:0.5~0.6（例如1:0.57）。

14、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的碱与式（ii）所示化合物摩尔比为1:0.8~1.5；优选为1:1.1~1.2（例如1:1.1）。

15、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的碱在有机溶剂中的浓度为0.2~0.6 mol/l；优选为0.3~0.4 mol/l（例如0.33 mol/l）。

16、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的反应时间为1-8小时，优选为2-5小时（例如3小时）。

17、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（iii）所示化合物的制备方法中，所述的反应温度为-15~15 ℃，优选为-5~0℃。

18、本发明还提供了一种式（v）所示化合物的制备方法，其还包括以下步骤：式（iii）化合物或其盐进一步和式（iv）化合物通过成环应得到式（v）化合物或其盐，

19、

20、其中r2选自卤素；优选氯；pg和r1如前所述。

21、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（v）所示化合物的制备方法中，所述的反应时间为1-8小时，优选为2-5小时（例如3小时）。

22、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（v）所示化合物的制备方法中，所述的反应温度为5~70 ℃，优选为10~60℃，更优选为40~60℃（例如50℃）。

23、在本发明进一步优选的实施方案中，本发明还提供一种式（vii-2）所示化合物的制备方法，其特征在于，将式（vii-1）所示化合物或其盐和碱性试剂反应得到式（vii-2）所示化合物或其盐，

24、

25、其中，x1、x2选自卤素，优选地，x1选自f，x2选自溴；

26、m为金属离子，选自na、k或li，优选地，m选自li。

27、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-2）所示化合物的制备方法中，所述的碱性试剂选自lihmds、nahmds，khmds、naoh、lioh、koh、 lda、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、tmsok、tmsoli；优选lihmds。

28、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-2）所示化合物的制备方法中，所述的碱性试剂需要与有机溶剂混合滴加；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；更优选地，所述的有机溶剂选自四氢呋喃。

29、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应在有机溶剂中进行；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；更优选地，所述的有机溶剂选自乙腈。

30、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应时间为1-8小时，进一步优选为2-6小时（例如2~3小时）。

31、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应温度为0~50 ℃，进一步优选为5~20℃。

32、本发明还提供一种式（vii-3）化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤，所述的式（vii-2）化合物或其盐进一步通过氘代反应得到式（vii-3）化合物或其盐，

33、

34、其中，x1和x2如前所述。

35、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的反应在碱的存在下进行；优选地，所述的碱选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、硫代硫酸钠、氨水、氨的甲醇溶液、碳酸氢铵、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、n-甲基咪唑、n,n-二甲苯胺、吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂(lda)、六甲基二硅胺基锂(lihmds)、二（三甲基硅基）氨基钠（nahmds）或六甲基二硅基氨基钾（khmds）中的一种或多种；更优选地，所述的碱选自磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；进一步优选地，所述的碱选自磷酸钾。

36、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的反应加入氘代试剂进行；优选地，所述的氘代试剂为氘水、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代丙醇、氘代三氟乙酸、氘代硫酸；进一步优选地，所述的氘代试剂为氘水。

37、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的反应加入还原试剂进行；优选地，所述的还原试剂为锌粉、铁粉、镁粉、铝粉；进一步优选地，所述的还原试剂为锌粉。

38、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的碱性试剂与氘水的质量比为1:1~1:20；优选为1:1~1:4；更优选为1:1.5~1:2.5（例如1:2.1）；

39、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的式（vii-2）化合物与氘水的质量比为1:1~1:20；优选为1:1~1:4；更优选为1:1.5~1:2.5（例如1:2）。

40、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的反应时间为5~20小时，优选为8-14小时。

41、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii-3）所示化合物的制备方法中，所述的反应温度为60~100℃，优选为80~90℃。

42、本发明还提供一种式（v）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

43、

44、其中，pg、r1、r2如前所述，各式所示化合物的制备方法同前所述。

45、本发明还提供一种式（vi）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

46、

47、其中，pg、r1、r2如前所述，各式所示化合物的制备方法同前所述。

48、本发明还提供一种式（viii）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

49、

50、其中，

51、pg、r1、r2、x1如前所述，各式所示化合物的制备方法同前所述。

52、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（viii）所示化合物的制备方法中，其中式（iii）所示化合物的制备中，所述的反应在氮气保护下进行；所述的反应在溶剂中进行，溶剂为有机溶剂；所述的有机溶剂选自选自乙腈和二氯甲烷的混合溶剂；所述的有机溶剂比例为乙腈：二氯甲烷=4:1；所述的反应在碱的存在下进行；所述的碱为n-甲基咪唑；所述的式（i）所示化合物与反应试剂式（ii）所示化合物摩尔比为1:2；所述的碱与式（i）所示化合物摩尔比为1:0.5~0.6（例如1:0.57）；所述的碱与式（ii）所示化合物摩尔比为1:1.1~1.2（例如1:1.1）；所述的碱在有机溶剂中的浓度为0.3~0.4 mol/l（例如0.33 mol/l）；所述的反应时间为2-5小时（例如3小时）；所述的反应温度为-5~0℃。

53、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（viii）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（v）所示化合物的制备中，所述的反应时间为2-5小时（例如3小时）。所述的反应温度为40~60℃（例如50℃）。

54、本发明还提供一种式（vii-3）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

55、

56、其中，

57、x1、x2和m的定义如前所述，各式所示化合物的制备方法同前所述。

58、本发明还提供一种式（vii）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

59、

60、其中，

61、x1、x2和m的定义如前所述，各式所示化合物的制备方法同前所述。

62、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii）所示化合物的制备方法中，其中式（vii-2）所示化合物的制备中，所述的碱性试剂选自lihmds；所述的碱性试剂需要与有机溶剂混合滴加；所述的有机溶剂选自四氢呋喃；所述的反应在溶剂中进行，溶剂为有机溶剂；所述的有机溶剂选自乙腈；所述的反应时间为2-6小时（例如2~3小时）；所述的反应温度为5~20℃。

63、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（vii）所示化合物的制备方法中，其中式（vii-3）所示化合物的制备中，所述的反应在碱的存在下进行；所述的碱选自磷酸钾；所述的反应加入氘代试剂进行，所述的氘代试剂为氘水；所述的反应加入还原试剂进行，所述的还原试剂为锌粉；所述的碱性试剂与氘水的质量比为1:2；所述的反应时间为8-14小时；所述的反应温度为80~90℃。

64、本发明还提供一种式（a）所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

65、

66、其中，pg为氨基保护基，优选地，所述的氨基保护基选自9-芴甲氧羰基 (fmoc)、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、烯丙氧羰基(alloc)、苄基(bn)、4-甲氧基苄基(pmb) ,2,4-二甲氧基苄基(dmb)和2,4 ,6-三甲氧基苄基(tmb) ,进一步优选boc；

67、r2为卤素，优选为氯。

68、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应在碱的存在下进行；优选地，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂、磷酸钾、碳酸氢钠，碳酸铯，硫代硫酸钠，氨水，氨的甲醇溶液，碳酸氢铵、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、n-甲基咪唑、n,n-二甲苯胺、吡啶、喹啉、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂(lda)、六甲基二硅胺基锂(lihmds)、二（三甲基硅基）氨基钠（nahmds）或六甲基二硅基氨基钾（khmds）中的一种或多种；更优选地，所述的碱选自碳酸氢钠。

69、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应在溶剂中进行，溶剂为有机溶剂；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；更优选地，所述的有机溶剂选自乙二醇二甲醚。

70、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应在惰性气体保护下进行，优选为氮气保护。

71、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应时间为1-8小时，优选为2-5小时（例如3小时）。

72、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）所示化合物的制备方法中，所述的反应温度为50~120 ℃，优选为70~90℃（例如80℃）。

73、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）→式（a）的制备方法中，所述的反应在溶剂中进行，溶剂为有机溶剂；优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；更优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷。

74、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）→式（a）的制备方法中，所述的反应加入乙酸进行。

75、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）→式（a）的制备方法中，所述的反应加入苯甲酸银进行。

76、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）→式（a）的制备方法中，所述的反应时间为8-24小时，优选为10-15小时（例如12小时）。

77、在本发明进一步优选的实施方案中，所述的式（a）所示化合物或其盐的制备方法中，其中式（a-2）→式（a）的制备方法中，所述的反应温度为15~35℃，优选为25℃。

78、相比于现有技术，本专利使用廉价的原料和反应试剂，通过构建不同离去基团的中间态，一锅法制备1,2,4-三氮唑衍生物，有效避免了中间态不稳定的技术难点，从而降低了反应副产物的产生，改善了工艺的可操作性，最终提高了收率和纯度。

79、发明的详细说明

80、根据本发明的术语“n-sp3保护基”被定义为胺氮作为叔胺（即sp3杂化氮）。

81、根据本发明的术语“苄型保护基”被定义为苄基（bn）、4-甲氧基苄基（pmb）、2,4-二甲氧基苄基（dmb）和2,4,6-三甲氧基苄基（tmb），其中优选dmb和tmb，特别优选dmb。

82、“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺；

83、“thf”指四氢呋喃；

84、“ea”指乙酸乙酯；

85、“tfa”指三氟醋酸；

86、“dcm”指二氯甲烷；

87、“k2co3”指碳酸钾；

88、“h2o”指水；

89、“koac”指乙酸钾；

90、“mtbe”指甲基叔丁基醚。