一种吲哚布芬口服固体制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，更具体地，涉及一种吲哚布芬口服固体制剂及其制备方法。

背景技术：

1、动脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是严重危害人类健康的常见病。动脉粥样硬化也是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，而由血小板聚集引起的病理性血栓形成是引起动脉粥样硬化血栓性疾病临床表现的主要原因。吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，是一种抑制血小板聚集的药物，原研来自意大利farmfalia carlo erba公司，2005年由博华制药引进我国，可用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍和糖尿病，亦可用于体外循环手术时预防血栓形成。作为心脑血管疾病的重要治疗药物之一，吲哚布芬现已成为阿司匹林不耐受的替换药物。

2、吲哚布芬在水中溶解度低，临床生物利用度不稳定，且随着患者个体差异而存在疗效效果不理想的问题，特别是吲哚布芬口服固体制剂，因体内清除速率慢，容易导致药物在体内的积累，进而引起出血并发症和加大胃肠紊乱频繁的风险。

3、吲哚布芬片为普通口服片剂，一天服药两次，每次100－200mg(1/2片-1片)，饭后口服。由于吲哚布芬在水中溶解度低，导致其临床生物利用度不稳定。

4、针对溶解度较差的原料药，现有常规技术手段为：

5、(1)增溶剂直接加入，直接加入进行制粒会有可能出现增溶剂分布不均匀的情况，从而导致增溶效果差，不能达到提高溶解度的效果

6、(2)可与部分增溶辅料一起制备固体分散体(如cn105853364b)，达到增溶的效果。但制备的工艺稍复杂，且需要特殊的工艺设备，成本较高，不利于规模化生产使用。

技术实现思路

1、本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种吲哚布芬口服固体制剂及其制备方法，用于解决溶出释放不完全、疗效不持久的问题。

2、本发明第一方面是提供一种吲哚布芬口服固体制剂，包括含药速释部分和含药缓释部分；

3、所述含药速释部分包括第一吲哚布芬活性成分、第一填充剂、第一表面活性剂、第一粘合剂、第一润滑剂和崩解剂；

4、所述含药缓释部分包括第二吲哚布芬活性成分、第二填充剂、第二表面活性剂、第二粘合剂、第二润滑剂和缓释材料。

5、本发明将吲哚布芬活性成分分别分配到含药缓释部分和含药速释部分中，以制备得到具有双相释放特性的吲哚布芬口服固体制剂，含药速释部分能够快速释第一吲哚布芬活性成分，达到快速起效目的，含药缓释部分能够缓慢释放第二吲哚部分活性成分，起到延长给药时间效果，实现长久起效目的，从而，本发明的吲哚布芬口服固体制剂能够兼具快速起效和持久作用的效果，有助于减少服用次数，提高患者的依从性。

6、进一步地，所述第一吲哚布芬活性成分与所述第二吲哚布芬活性成分的重量比为1:2-1:4。

7、本发明中，含药速释部分和含药缓释部分的吲哚布芬活性成分达到一个较优的分配比例，从而在患者摄入吲哚布芬口服固体制剂后，含药速释部分的吲哚布芬活性成分足以对患者起到快速起效目的，同时，含药缓释部分的吲哚布芬活性成分也足以满足对患者持久给药的要求。

8、进一步地，所述第一表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯类、甘油、十二烷基硫酸钠、单辛酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯中的一种或多种。

9、进一步地，按照重量百分比计，所述第一表面活性剂在所述含药速释部分中的含量为0.1-5％。

10、本发明的第一表面活性剂用量可提高含药速释部分吲哚布芬活性成分的溶出率，且使溶出速度适中，既能起到快速给药效果，又能避免给药速度过快对患者产生安全风险。

11、进一步地，所述第二表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酯类、甘油、十二烷基硫酸钠、单辛酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯中的一种或多种。

12、进一步地，按照重量百分比计，所述第二表面活性剂在所述含药缓释部分中的含量为0.1-5％。

13、本发明的第二表面活性剂用量能够提高含药缓释部分吲哚布芬活性成分的溶出率，使得活性成分溶出释放完全，有利于药物的体内吸收。

14、进一步地，按照重量百分比计，所述第一吲哚布芬活性成分在所述含药速释部分中的含量为10-30％；和/或，

15、所述第二吲哚布芬活性成分在所述含药缓释部分中的含量为15-35％。

16、采用本发明的吲哚布芬活性成分含量比例，可使含药速释部分的吲哚布芬活性成分满足对患者进行快速给药，以实现快速起效的目的，又能确保含药速释部分的吲哚布芬活性成分能够满足对患者进行持久起效的目的，从而利于药物的体内吸收，提高生物利用度的稳定性。

17、进一步地，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种。

18、进一步地，按照重量百分比计，所述崩解剂在所述含药速释部分中的含量为2-8％。

19、进一步地，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠、卡波姆或聚氧化乙烯中的一种或多种。

20、进一步地，按照重量百分比计，所述缓释材料在所述含药缓释部分中的含量为10-50％。

21、进一步地，所述第一填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。

22、进一步地，按照重量百分比计，所述第一填充剂在所述含药速释部分中的含量为40-80％，优选50-70％。

23、进一步地，所述第二填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。

24、进一步地，按照重量百分比计，所述第二填充剂在所述含药缓释部分中的含量为20-60％，优选30-50％。

25、进一步地，所述第一粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。

26、进一步地，按照重量百分比计，所述第一粘合剂在所述含药速释部分中的含量为2-10％。

27、进一步地，所述第二粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。

28、进一步地，按照重量百分比计，所述第二粘合剂在所述含药缓释部分中的含量为2-10％。

29、进一步地，所述第一润滑剂选自滑石粉、氢化植物油、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁中的一种或多种。

30、进一步地，按照重量百分比计，所述第一润滑剂在所述含药速释部分中的含量为0.2-3％。

31、进一步地，所述第二润滑剂选自滑石粉、氢化植物油、硬脂富马酸钠或硬脂酸镁的一种或多种。

32、进一步地，按照重量百分比计，所述第二润滑剂在所述含药缓释部分中的含量为0.2-3％。

33、本发明的第二方面是提供所述吲哚布芬口服固体制剂的制备方法，包括如下步骤：

34、称量含药速释部分吲哚布芬活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂，进行过筛后预混合处理，得到含药速释预混辅料，将表面活性剂加入到所述含药速释预混辅料中湿法制粒，之后，依次进行湿整粒、干燥、干整粒，最后将处方量润滑剂加入进行总混，得到含药速释颗粒；

35、称量含药缓释吲哚布芬活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂，进行过筛后预混合处理，得到含药缓释预混辅料，将表面活性剂加入到所述含药缓释预混辅料中湿法制粒，之后，依次进行湿整粒、干燥、干整粒，最后将处方量润滑剂加入进行总混，得到含药缓释颗粒；

36、将处方量的含药缓释层颗粒置于压片机冲模内，预压；再将处方量的含药速释层颗粒置于冲模内，压制成片，随后包衣、包装，即制得吲哚布芬口服固体制剂。

37、进一步地，将所述第一表面活性剂加入到所述含药速释预混辅料中包括：将所述第一表面活性剂溶解于溶剂中配制成混合液后，以喷雾方式加入所述含药速释预混辅料中；和/或，

38、将所述第二表面活性剂加入到所述含药缓释预混辅料包括：将所述第二表面活性剂溶解于溶剂中配制成混合液后，以喷雾方式加入所述含药缓释预混辅料中。

39、本发明采用雾化方式添加表面活性剂，能够提高吲哚布芬活性成分的溶解度，使得溶解释放更加完全，利于药物的体内吸收，提高生物利用度的稳定性。

40、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

41、1)本发明提供的吲哚布芬口服固体制剂具有双相释放的特性，能够解决疗效不持久、患者依从性差、临床安全性不足的问题；

42、2)通过在含药速释部分和含药缓释部分分别加入表面活性剂，提高吲哚布芬活性成分的溶解度，解决吲哚布芬水中溶解度低，体外溶出释放不完全临床生物利用度不稳定的问题，尤其还采用雾化方式加入表面活性剂，从而进一步提升溶出率；

43、3)本发明的制备工艺简单，有助于提高工艺可操作性、可重复性以及可行性，降低成本。