某些化学实体、组合物和方法与流程

背景技术：

1、igf-1r的调节受损与细胞分裂异常、细胞凋亡调节丧失、染色体不稳定和癌症发病率增加有关。因此，靶向igf-1r活性的疗法被期望用于治疗癌症、自身免疫病症和以igf-1r通路信号传导异常为特征的其他病症。

技术实现思路

1、本文提供了igf-1r的抑制剂、包含所述抑制性化合物的药物组合物以及使用所述抑制性化合物用于治疗疾病的方法。

2、一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(i)的结构：

3、

4、其中，

5、x是任选取代的烷基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；

6、l是键或任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；

7、r2是任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中所述任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基的任选取代基选自氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r10、-s-r10、-s(o)2-r10、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的(杂环基)-o-、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-n(r11)2、-co-r10、-co2-r10、-con(r11)2、-nr11co-r10、-nr11co2-r10、-so2n(r11)2、-c(＝nr12)-n(r11)2、-nr11co-n(r10)2或-nr11so2-n(r10)2；

8、x3是n或c-r3；

9、x4是n或c-r4；

10、x5是n或c-r5；

11、x6是n或c-r6；

12、x8是n或c-r8；

13、r3、r4、r5、r6和r8独立地选自氢、氰基、卤代、羟基、叠氮基、氨基、硝基、-co2h、-s(o)-r10、-s-r10、-s(o)2-r10、任选取代的c1-c6烷氧基、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的杂环基、-n(r11)2、-co-r10、-co2-r10、-con(r11)2、-nr11co-r10、-nr11co2-r10、-so2n(r11)2、-c(＝nr12)-n(r11)2、-nr11co-n(r10)2和-nr11so2-n(r10)2；

14、每个r10独立地选自任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

15、每个r11独立地选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

16、r12是h或任选取代的c1-c6烷基；

17、r9选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8碳环基或任选取代的c4-c10碳环基烷基；其中r9和l或r9和x可以与任何居间原子一起形成任选取代的杂环基环。

18、一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

19、一个实施方案提供了一种治疗有需要的患者中的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一个实施方案提供了其中所述疾病或病症选自癌症、自身免疫疾病或甲状腺眼病的方法。

20、援引并入

21、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。

1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(i)的结构：

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x3是n并且x4是c-r4。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x3是c-r3并且x4是n。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x3是c-r3并且x4是c-r4。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是键。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c3-c7环烷基。

7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c4环烷基。

8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的杂环基。

9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的哌啶或吡咯烷。

10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的哌啶-4-基。

11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c1-c8烷基。

12.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中l是任选取代的环烷基。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c3-c7环烷基。

14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的杂环基。

15.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c1-c8烷基。

16.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的c4-c10环烷基烷基。

17.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x是任选取代的杂环基烷基。

18.如权利要求1、3、4或5-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r3是h。

19.如权利要求1、2、4或5-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是h。

20.如权利要求1、2、4或5-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r4是任选取代的c1-c4烷氧基。

21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x8是n。

22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x8是c-r8。

23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r8是h。

24.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r8是卤素。

25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r8是f。

26.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r9是h。

27.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2是任选取代的芳基。

28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2是任选取代的苯基。

29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2是被至少一个卤素取代的苯基。

30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2是任选取代的杂芳基。

31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r2是任选取代的吡啶。

32.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x6是n。

33.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x6是c-r6。

34.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r6是h。

35.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x5是n。

36.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x5是c-r5。

37.如权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r5是h。

38.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有表1a或表1b中提供的化合物的结构。

39.一种药物组合物，其包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。

40.一种制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的载体混合。

41.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗人体或动物体的方法中。

42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗癌症或肿瘤性疾病的方法中。

43.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症或肿瘤性疾病的药物中的用途。

44.一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

45.一种治疗有需要的患者中的癌症的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。

46.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗自身免疫疾病的方法中。

47.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途。

48.一种治疗有需要的患者中的自身免疫疾病的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

49.一种治疗有需要的患者中的自身免疫疾病的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。

50.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗甲状腺眼病的方法中。

51.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗甲状腺眼病的药物中的用途。

52.一种治疗有需要的患者中的甲状腺眼病的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

53.一种治疗有需要的患者中的甲状腺眼病的方法，其包括向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的赋形剂。