基于超重力技术精确调节小动物药物靶向递送的方法

本发明属于靶向药物递送，具体涉及一种基于超重力技术在体时空精确调节小动物药物靶向递送的方法。

背景技术：

1、靶向药物递送主要是将治疗药物有选择性优先地在目标部位积累并达到治疗浓度，同时阻止对于非目标部位进入的新型药物递送方式。常规的靶向给药的方法包括，被动药物靶向，通过化学修饰和生物学修饰的分子作用靶向受体的作用位点实现递送；主动药物靶向，不同于被动靶向，主要涉及特定生物与系统之间的相互作用，如配体与受体、抗原与抗体、酶与底物等作用方式。在主动靶向中也存在通过刺激响应的纳米载体来实现特异性递送的方式；除了上述两种主要的靶向递送方式外还包括组合定位递送以及物理靶向定位等靶向递送方式。但是对于上述的一些靶向药物其自身和载体都表现出不同的毒性，也存在着一定的副作用，虽然对于这些副作用有时可以通过补充药物来减轻，但是通常会导致治疗窗口变窄，大大降低治疗效果。在药物靶向设计中，大多数药物不易通过化学和生物手段在药物表面进行修饰，因此脱靶概率大大提高，造成脱靶毒性风险。除此之外对于生物体自身的血器官屏障，包括血脑屏障、血睾屏障、血胎屏障等，绝大多数的靶向药物由于药物或封装后的材料尺寸等问题均无法通过。同时对于目前通过物理场的手段靶向定位的递送方式而言，超声的穿透深度有限，在体内遇到空腔时易出现散射和漫射现象，而磁场方式虽穿透深度高，但需要mri等大型设备的辅助定位以及显影剂的辅助介入，磁聚焦程度低，定位分辨率低，精准操控磁场实现物理场定向调控有较大的限制。因此通过上述的生化方法及物理手段用于实现血器官屏障、器官及亚器官等靶向递送都存在一定的局限性。因此目前亟需一种非接触式的可在体精准调控药物靶向性以及屏障穿透性的新物理场方式。

2、超重力技术是指将物体或环境所处重力场作用数值增大至超过9.8m/s2的技术。在行星天体中，部分行星的重力场环境为超重力场，比如木星、红矮星等。在工业国防等领域也在广泛使用超重力技术，比如火箭升空过程中面临5g（g=9.8m/s2）；战斗机飞行过载中飞行员会面临10g，化工分选以及涡轮发动机运行会达到几百甚至上万倍g。超重力技术可以采用直线式或旋转式两类方式来实现。相比直线式需要较大空间，通过离心机这类旋转式手段来营造超重力环境不仅空间利用率高，安全可靠，同时参数可调控能耗低。因此离心机成为营造超重力环境最主要的技术手段。超重力技术不仅具有可以精确调控重力场作用大小和方向的特点之外对于不同物质之间还可以进行全局非接触式的调控。重力场强度的提高增大了物质的体积力，因此可以使得在超重力环境中的不同物质自重应力及应力梯度增加，强化了尺寸效应。并且对于不同密度组分体力差增强，增大了不同物质相对运动的驱动力，强化分离效应。除此之外超重力也使得物质之间运动与迁移速度加快，具有缩时效应。综上所述，超重力技术具有可在体调节、非接触式定向调控等优势，有望通过力学方法从时空维度精确调节在体血流环境进而影响屏障通透性，最终实现难以靶向递送器官的药物靶向富集和递送。

技术实现思路

1、本发明提供一种基于超重力技术精确调节小动物药物靶向递送的方法，通过非接触式三维定向超重力场的方式对多只小动物体内的血流环境进行精准调控，通过全新的力-化-生耦合作用从而对体内多种血器官屏障状态，药物在小动物体内的器官靶向递送的位置以及效率进行调节，弥补了以往单纯生化修饰药物来调节器官靶向性以及突破血器官屏障的不足，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种基于超重力技术精确调节小动物药物靶向递送的方法，包括如下步骤：

4、s1：构造超重力场施加装置；

5、s2：制造超重力三维定向小动物智能固定装置；

6、三维定向小动物智能固定装置包括透明材质小动物固定器和圆盘；制造匹配s1步骤中超重力场施加装置和小动物固定器的连接版块；连接版块上固定有精准调控圆盘高度的电动推杆；

7、s3：超重力场施加装置和三维定向小动物智能固定装置的装配以及智能监测设备的设计与集成；

8、通过对应位置连接将s2步骤中的三维定向小动物智能固定装置装配到s1步骤中超重力场施加装置；

9、小动物固定器放置心脏位置集成柔性的肌电记录贴片、腹腔位置放置t型/k型/j型柔性热电偶温度探测贴片，并通过rs232/usb/lan/gpib等仪器信号串口将其汇总集成到上位机软件中进行集成监测和控制；

10、在s1步骤中超重力场施加装置的正面，对应小动物固定器的位置集成高清ccd摄像系统，在装置中间悬挂光纤测量系统、在装置外框集成活体荧光成像的黑色箱体框，在s2步骤中小动物固定器的正上方集成活体荧光成像的光电检测和传感模块；

11、s4：用于治疗多种疾病药物的制备和对小动物体内给药；

12、对治疗多种疾病的药物进行制备，之后将上述所需的特定药物释放至小动物体内；

13、s5：定向超重力技术对小动物体内药物时空精准递送的靶向调控和分析；

14、将s4步骤中给过药物的小动物进行麻醉，随后将预麻醉的小动物放置至s2步骤中的固定装置舱内，放置时将小动物心脏位置与柔性肌电记录贴片固定，腹腔与热电偶温度探测贴片固定；

15、根据所需靶向需求，调节s1中超重力场施加速度大小以及施加超重力的时间，调节s2中智能固定装置的三维施加角度；

16、超重力施加结束后，根据不同药物的药代动力学，将小动物静置一定时间后进行活体成像，以显示标注的药物实际富集情况；

17、随后将实验小动物进行解剖并提取出特定的靶器官，之后解剖提出的器官进行解离并制备成单细胞悬液，最后通过流式细胞仪进行流式分析细胞靶向富集率等以及通过单细胞组学测序得到药物在特定器官中给的空间分布及靶向器官中特定细胞类群的进一步确定。

18、优选的，超重力场施加装置通过旋转加速式实现；包括受力部件转鼓与主轴，主轴通过电机驱动。

19、优选的，超重力场施加装置通过直线加速式实现。

20、优选的，将s2步骤中的三维定向小动物智能固定装置进行扩展上下叠加以达到高通量实验的需求。

21、优选的，s4中药物制备包括：

22、核酸类药物-其利用微流控芯片将含有核酸的缓冲液与纳米脂质体通过电荷结合形成包裹核酸药物的纳米脂质体；

23、无机类药物-其制备采用化学反应将不同无机化合物转化为药物分子，或者是采用生物体以及酶促反应合成药物分子；

24、有机类药物-其制备通过有机化学反应合成有机分子，实现药物制备；

25、纳米药物-其制备通过纳米技术设计粒径、结构、材料。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

27、1、本发明可以通过非接触式三维定向超重力场的方式对多只小动物体内的血流环境进行精准调控，通过全新的力-化-生耦合作用从而对体内多种血器官屏障状态，药物在小动物体内的器官靶向递送的位置以及效率进行调节，弥补了以往单纯生化修饰药物来调节器官靶向性以及突破血器官屏障的不足。

28、2、本发明可以通过与现有任意的有需求的递送药物相结合，药物种类不限，可与多种给药方式（尾静脉注射、腹腔注射、肌肉注射以及雾化等）相结合，快速实现物理场调控在先，化学修饰-生物靶向在后的耦合逻辑调控。

29、3、本发明基于离心产生的超重力物理场调控手段是一种无需任何介质介入、完全无创的方式，对小动物安全无毒，生物安全性极好的调控手段。

30、4、本发明结构简单，可与激光散斑设备、活体成像设备、光纤红外监测设备等相结合，实时的观测血流环境的改变情况，实现递送药物的体内显影，实时追踪等。

31、5、本发明操作简单，具有很好的普适性，其搭载的三维可调节小动物固定器以及集成的智能体征监测装置的尺度大小以及数量可以任意拓展，易于进行高通量、规模化的实验，分析和生产且易于与多种分析筛选平台进行集成。