使用PPAR激动剂和FGFR4抑制剂的疗法的制作方法

本文描述了使用过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂治疗需要抗成纤维细胞生长因子受体4(抗fgfr4)疗法的受试者的方法。

背景技术：

1、fgfr4的正常生理作用之一是调节胆汁酸合成。使用其配体(成纤维细胞生长因子-19(fgf19))刺激fgfr4导致下游抑制胆固醇7α羟化酶(cyp7a1)表达。cyp7a1编码细胞色素p450 7a1(cyp7a1，也称为胆固醇7-α-单加氧酶)，其催化胆汁酸合成中的限速步骤。由于缺乏对cyp7a1的阻遏，对fgfr4活性的抑制导致胆汁酸合成的增加。高水平的胆汁酸可能导致肝毒性以及诸如腹泻的胃肠道问题。在被给予抗fgf19抗体的猴子中报告了肝毒性，肝毒性的特征在于单细胞坏死、胆红素升高、严重腹泻和食物消耗减少。在狗中，考来烯胺对胆汁酸的隔离减轻了作为潜在肝毒性的指标的fgfr4抑制诱导的丙氨酸氨基转移酶(alt)升高。

2、正在开发fgfr4抑制剂以用于治疗诸如肝细胞癌(hcc)的癌症。在hcc病例中频繁报告了fgfr4配体fgf19的扩增和fgfr4的高表达，并且两者均已经被示出增强hcc的进展。fgfr4也与其他疾病(诸如左心室肥大(lvh)，这是慢性肾脏疾病(ckd)的并发症)有关。慢性肾脏疾病与心血管死亡风险显著增加有关。由于fgfr4抑制导致的胆汁酸的失调可能使疗法复杂化或甚至限制疗法。

3、在利用fgfr4抑制剂的疗法中，仍然需要调节胆汁酸合成。本公开解决了这些需求。

技术实现思路

1、为满足这些需求，本公开提供了一种治疗需要抗fgfr4疗法的受试者的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的pparα激动剂与抗fgfr4疗法的组合。

2、本公开也提供了一种治疗需要抗fgfr4疗法的受试者的方法，该方法包括向受试者施用抗fgfr4疗法与治疗有效量的pparα激动剂和胆汁酸螯合剂的组合。

3、也提供了包含fgfr4抑制剂、pparα激动剂和药用赋形剂的组合物。

4、也提供了包含fgfr4抑制剂、pparα激动剂、胆汁酸螯合剂和药用赋形剂的组合物。

5、本公开也提供了包含fgfr4抑制剂和pparα激动剂的试剂盒。

技术特征：

1.一种治疗需要抗成纤维细胞生长因子受体4(抗fgfr4)疗法的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂与所述抗fgfr4疗法的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗fgfr4疗法为fgfr4抑制剂，所述fgfr4抑制剂包括小分子fgfr4抑制剂、抗fgfr4抗体或其结合片段、抗fgf19抗体或其结合片段或者抗克洛索β抗体或其结合片段。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述小分子fgfr4抑制剂为罗比替尼(fgf401)、h3b-6527、icp-105、非索替尼(blu554)、incb062079、厄达替尼、福巴替尼、培米替尼、英菲格拉替尼或它们的组合。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗fgfr4抗体为人源化抗fgfr4抗体或其结合片段。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述人源化抗fgfr4抗体为u3-1784抗体或其结合片段。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗fgfr4疗法包括fgfr4抑制剂与第二化疗剂的组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二化疗剂为免疫检查点抑制剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为抗体或抗体的结合片段。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体或抗体的所述结合片段结合程序性死亡-1(pd1)、程序性死亡配体-1(pd-l1)、程序性死亡配体-2(pd-l2)或细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla4)。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述ppar-α激动剂为小分子。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述ppar-α激动剂为非诺贝特、非诺贝特酸、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、埃拉菲布拉诺、培马贝特或它们的组合。

12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中以在约0.5mg与约3000mg之间的剂量每日施用所述fgfr4抑制剂。

13.根据权利要求2至12中任一项所述的方法，其中以在约0.01mg/kg与约50mg/kg之间的剂量每日施用所述fgfr4抑制剂。

14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中向进食或禁食状态下的所述受试者口服或通过注射施用所述fgfr4抑制剂。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中以在约0.05mg与约3000mg之间的剂量每日施用所述pparα激动剂。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中以在约0.001mg/kg与约50mg/kg之间的剂量每日施用所述pparα激动剂。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者施用胆汁酸螯合剂。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述胆汁酸螯合剂为考来烯胺、考来替泊、考来维仑或它们的组合。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述胆汁酸螯合剂为考来烯胺。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在施用所述抗fgfr4疗法之前、同时或之后施用所述pparα激动剂。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中在施用所述抗fgfr4疗法之前、同时或之后施用所述pparα激动剂和所述胆汁酸螯合剂。

22.一种治疗需要抗成纤维细胞生长因子受体4(抗fgfr4)疗法的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗fgfr4疗法与治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂和胆汁酸螯合剂的组合。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对增殖性疾病、代谢疾病、心血管疾病或肾脏疾病的治疗。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对增殖性疾病的治疗，所述增殖性疾病为fgfr4介导的癌症、肝细胞癌、胆管癌或实体瘤。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对代谢疾病的治疗，所述代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)或糖尿病。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对2型糖尿病的治疗。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对向心性心脏肥大的治疗。

28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对心血管疾病的治疗。

29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对慢性肾脏疾病的治疗。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者需要针对左心室肥大的治疗。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述方法提供以下各项中的一者或多者：抗fgfr4疗法相关不良事件的数量的减少、抗fgfr4疗法相关不良事件频率的减少、抗fgfr4疗法相关不良事件严重性的降低、所述抗fgfr4疗法的持续时间增加、所述抗fgfr4疗法的每日剂量增加以及所述受试者对所述抗fgfr4疗法的患者依从性增加。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述不良事件为腹泻、恶心、呕吐、天冬氨酸转氨酶(ast)水平升高、丙氨酸转氨酶(alt)水平升高、γ-谷氨酰转移酶(ggt)水平升高、血清胆红素水平升高、凝血酶原时间(pt)增加或它们的组合。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述方法提供c4(7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮)、胆汁酸或它们的组合的血清水平的降低。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中与接受所述抗fgfr4疗法而不使用所述pparα激动剂的受试者的血清水平相比，所述方法提供所述受试者中约5％至约95％的c4(7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮)的血清水平的降低。

35.一种组合物，所述组合物包含成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂和药用赋形剂。

36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述fgfr4抑制剂和所述pparα激动剂作为单一单位剂型提供。

37.根据权利要求35或36所述的组合物，其中所述fgfr4抑制剂包括小分子fgfr4抑制剂、抗fgfr4抗体或其结合片段、抗fgf19抗体或其结合片段或者抗克洛索β抗体或其结合片段。

38.根据权利要求35至37中任一项所述的组合物，其中所述小分子fgfr4抑制剂为罗比替尼(fgf401)、h3b-6527、icp-105、非索替尼(blu554)、incb062079、厄达替尼、福巴替尼、培米替尼、英菲格拉替尼或它们的组合。

39.根据权利要求35至38中任一项所述的组合物，其中所述pparα激动剂为非诺贝特、非诺贝特酸、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、埃拉菲布拉诺、培马贝特或它们的组合。

40.一种组合物，所述组合物包含成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂、胆汁酸螯合剂和药用赋形剂。

41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述fgfr4抑制剂和所述pparα激动剂作为单一单位剂型提供。

42.根据权利要求40或41所述的组合物，其中所述fgfr4抑制剂包括小分子fgfr4抑制剂、抗fgfr4抗体或其结合片段、抗fgf19抗体或其结合片段或者抗克洛索β抗体或其结合片段。

43.根据权利要求40至42中任一项所述的组合物，其中所述小分子fgrr4抑制剂为罗比替尼(fgf401)、h3b-6527、icp-105、非索替尼(blu554)、incb062079、厄达替尼、福巴替尼、培米替尼、英菲格拉替尼或它们的组合。

44.根据权利要求40至43中任一项所述的组合物，其中所述pparα激动剂为非诺贝特、非诺贝特酸、环丙贝特、吉非贝齐、苯扎贝特、埃拉菲布拉诺、培马贝特或它们的组合。

45.根据权利要求40至44中任一项所述的组合物，其中所述胆汁酸螯合剂为考来烯胺、考来替泊、考来维仑或它们的组合。

46.根据权利要求40至45中任一项所述的组合物，其中所述胆汁酸螯合剂为考来烯胺。

47.一种试剂盒，所述试剂盒包含成纤维细胞生长因子受体4(fgfr4)抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)α激动剂。

48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述fgfr4抑制剂作为单一单位剂型提供并且所述pparα作为单一单位剂型提供。

49.根据权利要求47或48所述的试剂盒，其中所述fgfr4抑制剂和所述pparα激动剂在同一泡罩包装上提供。

50.根据权利要求47至49中任一项所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含胆汁酸螯合剂。

技术总结本公开提供了治疗需要抗成纤维细胞生长因子受体4(抗FGFR4)疗法的受试者的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α激动剂与所述抗FGFR4疗法的组合。所述方法可以包括向所述受试者施用治疗有效量的PPARα激动剂和胆汁酸螯合剂。也提供了包含FGFR4抑制剂、PPARα激动剂以及任选地胆汁酸螯合剂的组合物。所述方法减轻了由使用抗FGFR4疗法进行的FGFR4抑制引起的胆汁酸生物合成的失调。所述方法降低了与抗FGFR4疗法相关的不良事件的严重性和/或发生率。技术研发人员：R·斯旺森,T·哈里斯,M·阿赫麦德,J·斯塔雷特受保护的技术使用者：泰拉生物科学公司技术研发日：技术公布日：2024/12/2