作为激酶抑制剂的杂环化合物、其组合物及使用方法与流程

本文公开了可以充当转染期间重排(ret)激酶抑制剂的新型杂环化合物。本文还公开了包括这样的化合物中的至少一种的药物组合物，以及在ret调控的疾病和紊乱(如癌症)的治疗中使用这样的化合物中的至少一种的方法。

背景技术：

0、技术背景

1、ret是由ret致癌基因编码的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(rtk)(borrello,m.g.,etal.,expert opin.ther.targets.2013,vol.17,pp.403-419)。在由gfl-gfrα复合物介导的同源二聚化后，ret经由胞内激酶域中酪氨酸残基上的反向自磷酸化而被激活。ret的磷酸酪氨酸残基充当几个信号传导接头的sh2域的停泊位点，所述停泊位点激活参与细胞增殖的几个信号转导级联(包含ras/mark/erk通路、pi3k/akt/mtor通路和jak/stat通路)。存在几种主要的导致许多肿瘤中失调的ret活性的遗传畸变。除其他之外，ret基因融合和ret点突变是许多肿瘤中的ret突变。ret基因融合被发现于多种癌症中(包含1-2％的非小细胞肺癌(nsclc)、20-30％的乳头状甲状腺癌(ptc)、以及少于1％的其他癌症(如胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤(spitz tumor)、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌))。到目前为止，已经鉴别出至少12种不同的融合变体，其中kif5b-ret在nsclc中最常见，而ccdc6和ncoa4在ptc中最常见。ret点突变主要发生在散发性髓样甲状腺癌(mtc，30-50％)和遗传性mtc(100％)中，其中ret m918t、g810r、v804l和v804m是最常见的突变。此外，野生型ret的过度表达(通过其生理学神经营养功能)可能在其他肿瘤类型(如胰腺癌)的发病机理中起作用。

2、因此，ret是癌症和具有异常ret活性的其他疾病(如胃肠道紊乱(如肠易激综合征))的潜在治疗靶标。许多具有ret活性的多靶标激酶抑制剂(卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、乐伐替尼(lenvatinib)和阿来替尼(alectinib))已经在癌症患者的临床试验中进行了研究(drilon,a.et al.nat.rev.clin.oncol.,2018,vol.15,pp.151-167)。尽管在某些肿瘤类型中显示出疗效，但由于短的持续时间和严重的副作用，这样的多靶标药剂的临床活性已经被限制。由于这样的抑制剂的由非ret激酶(如vegfr2)的主要的且更有效力的抑制引起的剂量限制性毒物学可能性，这样的抑制剂迄今尚未被明确证明ret本身作为临床相关治疗靶标的价值。因此，需要具有更好的类药性质(如改善的dmpk性质)的更有效力且更具ret选择性的抑制剂药物。

3、公开内容概述

4、本文公开了新型有效力且选择性的ret激酶抑制剂以及用于其制备的方法及其应用。本文公开的化合物可以具有强的癌症抑制效果，并且可以有效地抑制ret相关癌症。

5、本文公开了式i的化合物：

6、

7、和/或化合物的立体异构体、稳定同位素或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1、a2、l1、l2、r1、r2、x、y1、y2、y3、y4、y5、y6和n定义如下。

8、a1是选自苯基和5至6元杂芳基的环状基团，其中5至6元杂芳基含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员，并且其中环状基团可选地被1-3个独立地选自卤族元素、cn、c1-c4烷基和c1-c4卤代烷基的基团取代；

9、a2是选自下列的基团：

10、

11、其中用星号*标记的键代表连接式i的l2的键；

12、l1是选自下列的基团：

13、其中r3和r4各自独立地选自h和c1-c6烷基，其中c1-c6烷基可选地被1-3个独立地选自cn、卤素、oh和c1-c6烷氧基的基团取代；或者其中r3和r4合起来形成选自下列的基团：羰基(oxo)、3至6元环烷基和含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的5至6元杂环；

14、l2是选自下列的基团：co、so1-2、c1-c6亚烷基和c1-c6卤代亚烷基；

15、r1选自-cn、乙炔基、卤素、-cf3、-ch3、-ch2ch3、环丙基、-ch2cn和-ch(cn)ch3；

16、每个r2独立地选自卤素、-or5、-n(r5)2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、-oc(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r5)2、-c(＝nr6)n(r5)2、-c(o)r5、-s(o)0-2r7、-s(o)(＝nr6)r7、-s(o)1-2n(r5)2、-n(r5)c(o)r7、-n(r5)c(＝nr6)r7、-n(r5)s(o)1-2r7、-n(r5)c(o)n(r5)2、-n(r5)c(＝nr6)n(r5)2、-n(r5)s(o)1-2n(r5)2和-n(r5)co2r7，其中：

17、每个r5独立地选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6卤代烷基、芳基、含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的饱和的和不饱和的4-7元杂环基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；

18、每个r6独立地选自h、-cn、-oh、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基；

19、每个r7独立地选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c1-c6卤代烷基、含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的饱和的和不饱和的4-7元杂环基、芳基和含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；

20、x选自-oh、-nh2、-cn、-nh(co)(c1-c4烷基)、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基；

21、y1、y2、y3、y4、y5和y6独立地选自n和-cr8，其中r8选自h、f、cl、cn、ch3和cf3；并且

22、n是选自1-3的整数。本文还公开了药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。

23、本文还公开了抑制ret的活性的方法，方法包括使蛋白ret与有效量的本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物接触。

24、本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。

25、本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。

26、本文还公开了在患者中治疗癌症的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。

27、本文还公开了式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗对ret的抑制响应的疾病(如癌症)的药品中的应用。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。

28、本文还公开了本文公开的式i的化合物和式i的亚类的化合物、以及这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、以及全部立体异构体(包含非对映立体异构体和对映异构体、及其同位素富集的变型(包含氘取代))。这些化合物可以用于治疗对ret抑制响应的病况(如本文公开的那些病况)，并且可以用于制备用于治疗这些紊乱的药物。本文公开的药物组合物和方法也可以与共治疗剂使用或配制；例如，式i的化合物及其子式的化合物可以与至少一种选自非ret激酶的抑制剂的药剂或者其他治疗剂使用或配制。

29、本文还公开了对于制造本文公开的式i的化合物有用的方法以及关键中间体化合物。

30、如本文所使用的，下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本文具有所指出的含义。

技术实现思路