一种手性樟脑磺酸衍生物及其制备方法、应用

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种手性樟脑磺酸衍生物及其制备方法、应用。

背景技术：

1、手性α-羟基酮是有机和药物化学中有多方面用途的建筑块，例如用于合成维生素e、某些抗真菌药物、农药茚虫威等。(2s)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1h-茚-2-羧酸甲酯是手性α-羟基酮化合物中一种，其是合成茚虫威的中间体，(2s)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧-1h-茚-2-羧酸甲酯光学的高低直接决定了最终茚虫威光学的高低。

2、目前，常采用催化剂与手性前体不对称合成手性α-羟基酮化合物，常用的催化剂有：

3、但是，采用上述催化剂不对称合成手性α-羟基酮化合物时，含有不同官能团的手性前体，对最终手性转化率和收率有较大影响，甚至仅有一个官能团不同，会使得手性构型发生转变；因此需要提供新的催化剂，提高本技术所述结构的手性α-羟基酮的手性纯度和收率。

技术实现思路

1、基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种手性樟脑磺酸衍生物及其制备方法、应用，本发明所述手性樟脑磺酸衍生物具有良好的催化性能，在不对称合成手性α-羟基酮时，催化性能好，手性α-羟基酮的收率高，手性纯度高。

2、本发明提出了一种手性樟脑磺酸衍生物，其结构式如式(i)所示：

3、

4、本发明所述手性樟脑磺酸衍生物具有良好的催化性能，本发明所述手性樟脑磺酸衍生物在不对称合成手性α-羟基酮时，催化性能好，手性α-羟基酮的收率高，手性纯度高。

5、本发明还提出了上述手性樟脑磺酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

6、s1、将d(+)樟脑磺酸与氯化试剂进行酰氯化反应得到d(+)樟脑磺酰氯；然后d(+)樟脑磺酰氯与有机溶剂、氨水混匀，进行反应得到中间体c1；

7、s2、将中间体c1与甲醇钠、有机溶剂混匀，进行反应，提纯得到中间体c2；

8、s3、在惰性气体保护下，于-35～-25℃将中间体c2、有机溶剂、重氮化试剂混匀得到溶液1；将n-氯代丁二酰亚胺与有机溶剂混匀，在惰性气体保护下，于-35～-25℃滴加溶液1，进行反应，提纯得到中间体c3；

9、s4、取中间体c3、缩酸剂、氧化剂、水和有机溶剂混匀，进行反应，提纯得到手性樟脑磺酸衍生物；

10、其中，中间体c1、中间体c2、中间体c3的结构式如下所示：

11、

12、本发明所述制备方法操作简单，收率高，且纯度高。

13、优选地，在s1中，氯化试剂为氯化亚砜。

14、优选地，在s1中，d(+)樟脑磺酸与氯化试剂的摩尔比为1:2.5-3.5。

15、优选地，在s1中，酰氯化反应的温度为45-55℃，反应时间为2.5-3.5h。

16、优选地，在s1中，氨水的质量分数为22-25wt％。

17、优选地，在s1中，d(+)樟脑磺酸与氨水的比值为1g:10-20ml。

18、优选地，在s1中，d(+)樟脑磺酰氯与有机溶剂、氨水混匀，进行反应的温度为-5～5℃，反应时间为2.5-3.5h。

19、优选地，在s1中，有机溶剂为二氯甲烷。

20、上述s1中，进行反应，然后提纯得到中间体c1，提纯具体包括如下步骤：反应完毕后，取有机相，浓缩干燥去除有机溶剂，得到中间体c1。

21、优选地，在s2中，中间体c1与甲醇钠、有机溶剂，于5-10℃保温搅拌1.5-2.5h混匀。

22、优选地，在s2中，反应温度为35-45℃，反应时间为20-24h。

23、优选地，在s2中，中间体c1与甲醇钠的摩尔比为1:1.2-1.3。

24、优选地，在s2中，有机溶剂为甲醇。

25、优选地，在s2中，提纯的具体步骤包括：降温析晶，固液分离得到中间体c2。

26、优选地，在s3中，重氮化试剂为六甲基二硅烷重氮钠。

27、优选地，在s3中，反应温度为-5～5℃，反应时间为2.5-3.5h。

28、优选地，在s3中，中间体c2、重氮化试剂、n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:2.1-2.2:2.5。

29、优选地，在s3中，有机溶剂为四氢呋喃。

30、优选地，在s3中，提纯的具体步骤包括：向反应液中加水进行沉淀处理，然后升温至20-30℃，沉淀溶于有机溶剂中，取有机相浓缩干燥得到固体，用二氯甲烷溶解固体，依次用盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤溶液，取有机相浓缩干燥得到中间体c3。

31、优选地，在s4中，缩酸剂为碳酸钾。

32、优选地，在s4中，氧化剂为3-氯过氧苯甲酸。

33、优选地，在s4中，中间体c3、缩酸剂、氧化剂的摩尔比为1:4.5-5.5:1.4-1.6。

34、优选地，在s4中，反应温度为室温，反应时间为16-20h。

35、优选地，在s4中，有机溶剂为二氯甲烷。

36、优选地，在s4中，提纯的具体步骤包括：加入硫代硫酸钠混匀，取有机相，浓缩干燥得到粗品；用乙醇对粗品进行重结晶得到手性樟脑磺酸衍生物。

37、本发明还提出了上述手性樟脑磺酸衍生物作为催化剂在不对称合成手性α-羟基酮中的应用；其中，手性α-羟基酮的结构式如式(ii)所示：

38、

39、r1为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r2为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r3为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r4为烷基、烷氧基、羧基或酯基；n为1或2；“*”表示手性中心。

40、本发明还提出了一种不对称合成手性α-羟基酮的方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将六甲基二硅烷重氮钠、手性前体、有机溶剂混合，于-5～5℃进行反应，然后调节温度为-40～-30℃，加入上述手性樟脑磺酸衍生物，保温进行反应，提纯得到手性α-羟基酮；

41、其中，手性前体结构式如式(iii)所示；

42、

43、r1为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r2为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r3为氢原子、卤素、烷基、烷氧基或环烷基；r4为烷基、烷氧基、羧基或酯基；n为1或2。

44、优选地，于-5～5℃进行反应30-50min。

45、优选地，保温进行反应2.5-3.5h。

46、优选地，于-40～-30℃将六甲基二硅烷重氮钠、手性前体、有机溶剂混合。

47、优选地，手性前体、六甲基二硅烷重氮钠、手性樟脑磺酸衍生物的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3。

48、优选地，有机溶剂为四氢呋喃。

49、优选地，提纯的具体步骤包括：保温进行反应完毕后，加饱和氯化铵水溶液析晶，加甲基叔丁基醚溶解晶体，取有机相，浓缩干燥得到手性α-羟基酮。

50、有益效果：

51、本发明所述手性樟脑磺酸衍生物具有良好的催化性能，本发明所述手性樟脑磺酸衍生物在不对称合成手性α-羟基酮时，催化性能好，手性α-羟基酮的收率高，手性纯度高；本发明所述手性樟脑磺酸衍生物的制备方法，其操作简单，收率高，纯度高。