一种作为HPK1激酶抑制剂的喹唑啉大环化合物及其制备方法与用途与流程

本技术涉及生物医药领域，具体的涉及一种作为hpk1激酶抑制剂的喹唑啉大环化合物及其制备方法与用途。

背景技术：

1、癌症免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来帮助对抗癌症的治疗方法。近年来，此类独特方法在治疗多种肿瘤类型方面取得了显着的临床成功，特别是在应用免疫检查点抑制剂和嵌合抗原t细胞疗法。通过克服肿瘤部位的免疫抑制机制，两类被研究最多的检查点阻断剂(即ctla4和pd-1抑制剂)已显示出显着的抗肿瘤活性。ctla4阻断主要在免疫反应的启动阶段增强t细胞活化，而pd-1抑制剂可释放激活的效应t细胞群并降低调节剂的t细胞功能。虽然这些基于单克隆抗体的t细胞干预已被证明是有效的，但这种方法的实用性有限，因为它们只能靶向细胞表面的受体。相反，小分子t细胞激活剂提供了靶向细胞外和细胞内免疫靶点(包括激酶)的机会。此外，对免疫抑制激酶进行抑制有可能直接激活t细胞，从而绕过检查点抑制途径并克服检查点受体阻断剂的内源性与获得性耐药。造血祖激酶1(hpk1；也称为丝裂原活化蛋白激酶1(map4k1))是丝氨酸/苏氨酸激酶生发中心激酶家族的成员，主要由t细胞中的造血细胞表达。在t细胞中，据报道hpk1在触发t细胞受体(tcr)并诱导slp76与14-3-3蛋白的结合后，可磷酸化slp76(丝氨酸376)。已报道在jurkat t细胞敲除hpk1表达可增加tcr诱导的il2基因活化。此外，与来自野生型小鼠的抗原刺激t细胞相比，来自hpk1缺陷的小鼠的抗原刺激t细胞增殖更旺盛，并产生更多的细胞因子。重要的是，hpk1缺陷的小鼠出现了一种更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)，这是一种多发性硬化症模型。在体外和体内试验，hpk1敲除的树突状细胞(dc)都显示出增强的抗原呈递功能。特别是，hpk1敲除的t细胞和hpk1敲除的dc细胞都与肺癌小鼠模型中的肿瘤排斥有关。这些发现证实了hpk1作为抗癌免疫治疗的新靶点。因此，用小分子抑制剂以抑制hpk1有可能成为癌症和其他疾病的治疗方法。本文公开的化合物可用于hpk1相关疾病的潜在治疗或预防。

技术实现思路

1、本技术提供一类喹唑啉大环化合物或其药学上可接受的盐，为造血祖细胞激酶1(hpk1)的抑制剂。本文还公开了这些化合物在潜在治疗或预防hpk1相关疾病或病症中的用途。本文还公开了包含一种或多种化合物的组合物。本文进一步公开了这些组合物在潜在预防或治疗hpk1相关疾病中的用途。

2、一方面，本技术提供式i的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中，

5、x1为-o-，-nh-或-s-；

6、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

7、a环与b环各自独立地选自c3-8环烷基，c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基；

8、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

9、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

10、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

11、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

12、iv.或者，r1与r2与其所连接的环a，或r3与r4与其所连接的环b一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

13、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

14、

15、r5，r6和r7各自独立地选自：

16、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

17、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

18、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

19、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

20、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

21、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

22、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

23、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

24、l或者选自：

25、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

26、一方面，本技术提供式ii的化合物：

27、

28、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

29、x1为-o-，-nh-或-s-；

30、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

31、a环选自c3-8环烷基，c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基；

32、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

33、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

34、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

35、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

36、iv.或者，r1与r2与其所连接的环a，或r3与r4与其所连接的苯环一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

37、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

38、

39、r5，r6和r7各自独立地选自：

40、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

41、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

42、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

43、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

44、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

45、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

46、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

47、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

48、l或者选自：

49、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

50、一方面，本技术提供式iii的化合物：

51、

52、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

53、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

54、a环选自c3-8环烷基，c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基；

55、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

56、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

57、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

58、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

59、iv.或者，r1与r2与其所连接的环a，或r3与r4与其所连接的苯环一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

60、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

61、

62、

63、r5，r6和r7各自独立地选自：

64、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

65、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

66、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

67、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

68、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

69、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

70、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

71、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

72、l或者选自：

73、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

74、一方面，本技术提供式iv的化合物：

75、

76、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

77、x1为-o-，-nh-或-s-；

78、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

79、b环选自c3-8环烷基，c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基；

80、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

81、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

82、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

83、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

84、iv.或者，r1与r2与其所连接的苯环，或r3与r4与其所连接的环b一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

85、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

86、

87、r5，r6和r7各自独立地选自：

88、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

89、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

90、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

91、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

92、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

93、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

94、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

95、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

96、l或者选自：

97、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

98、一方面，本技术提供式v的化合物：

99、

100、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

101、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

102、b环选自c3-8环烷基，c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基；

103、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

104、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

105、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

106、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

107、iv.或者，r1与r2与其所连接的苯环，或r3与r4与其所连接的环b一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

108、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

109、

110、r5，r6和r7各自独立地选自：

111、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

112、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

113、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

114、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

115、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

116、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

117、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

118、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

119、l或者选自：

120、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

121、一方面，本技术提供式vi的化合物：

122、

123、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

124、x1为-o-，-nh-或-s-；

125、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

126、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

127、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

128、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

129、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

130、iv.或者，r1与r2与其所连接的苯环，或r3与r4与其所连接的苯环一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

131、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

132、

133、r5，r6和r7各自独立地选自：

134、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

135、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

136、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

137、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

138、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

139、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

140、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

141、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

142、l或者选自：

143、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

144、一方面，本技术提供式vii的化合物：

145、

146、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药，其中：

147、x2为-o-，-n(ch3)-、c1-6亚烷基或c1-6亚烯基；

148、r1，r2，r3和r4各自独立地选自：

149、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r8和r9各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

150、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

151、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

152、iv.或者，r1与r2与其所连接的苯环，或r3与r4与其所连接的苯环一起形成稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基，所述稠环基、桥环基、杂桥环基、螺环基或杂螺环基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

153、优选地，所述稠环基具有以下任一结构：

154、

155、r5，r6和r7各自独立地选自：

156、i.氢、羟基、卤素、氰基、酰胺基、c1-6烷氧基，或m和n各自独立地选自：0-10的整数；r10和r11各自独立地选自：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

157、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、氧代、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

158、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

159、l选自-(ch2)p-c(r12)＝c(r13)-、-ch(r14)-(ch(r15))p-、-n(r16)-c(o)-、-(ch(r17))p-n(r18)-、

160、和-(ch(r19))p-o-,其中p各自独立地选自：0-10的整数；r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18和r19各自独立地选自：

161、i.氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基；

162、ii.支链的或直链的c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，所述烷基、烯基和炔基任选取代有一个或多个选自如下的基团：羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2、-cf3、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；

163、iii.c3-8环烷基、c3-8杂环基、c6-10芳基或c5-10杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自如下的基团：c1-6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、-chf2或-cf3；

164、l或者选自：

165、r20选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

166、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-选自-c1-6亚烷基-n(r16)-c(o)-、-c1-6亚烯基-n(r16)-c(o)-、-o-c1-6亚烷基-和-o-c1-6亚烯基-，其中r16选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、酰胺基、二(c1-6烷基)氨基、单(c1-6烷基)氨基或c1-6烷氧基。

167、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-选自-c1-6亚烷基-nh-c(o)-、-c1-6亚烯基-nh-c(o)-、-o-c1-6亚烷基-和-o-c1-6亚烯基-。

168、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的-x2-l-选自-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch2-ch2-ch2-nh-c(o)-、-ch＝ch-ch2-nh-c(o)-、-o-ch2-ch2-ch2-ch2-和-o-ch2-ch2-ch-ch-。

169、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r1，r2，r3和r4各自独立地选自氢、卤素、-c(o)-nrarb、任选取代有c1-6烷基的杂芳基、任选取代有羟基的c1-6烷基和其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基，m和n各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自独立地选自h、二(c1-6烷基)氨基或单(c1-6烷基)氨基。

170、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r1和r2各自独立地选自卤素、-c(o)-nrarb和任选取代有羟基的c1-6烷基，其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基；r3和r4各自独立地选自氢、-c(o)-nrarb、任选取代有c1-6烷基的杂芳基和其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基，m和n各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自独立地选自h、二(c1-6烷基)氨基或单(c1-6烷基)氨基。

171、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r1为卤素；r2为-c(o)nrarb或任选取代有羟基的c1-6烷基，其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基；r3为任选取代有c1-6烷基的杂芳基和-c(o)-nrarb，其中m和n各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自独立地选自h、二(c1-6烷基)氨基或单(c1-6烷基)氨基；r4为h。

172、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r5，r6和r7各自独立地选自氢、卤素、-c(o)-nrarb、任选取代有c1-6烷基的杂芳基、任选取代有羟基的c1-6烷基和其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基，m和n各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自独立地选自h、二(c1-6烷基)氨基或单(c1-6烷基)氨基。

173、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r5和r7为氢；r6选自卤素、-c(o)-nrarb、任选取代有c1-6烷基的杂芳基、任选取代有羟基的c1-6烷基和其中ra和rb各自独立选自h和c1-6烷基，m和n各自独立地选自：0、1、2、3、4、5或6，r8和r9各自独立地选自h、二(c1-6烷基)氨基或单(c1-6烷基)氨基。

174、在某些实施方式中，上述式i至式vii中的r5和r7为氢；r6为卤素。

175、在某些实施方式中，本发明提供如下化合物:

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药。

184、另一方面，本技术提供一种药物组合物，其包含本技术所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、代谢物或前药；和药学上可接受的载体。

185、另一方面，本技术提供所述的化合物在制备用于预防和/或治疗hpk1介导的疾病的药物中的应用，包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤、病原体感染性疾病在内的多种与hpkl相关的疾病。

186、优选地，所述药物用于预防、诊断或治疗hpk1所介导的肿瘤，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰脏癌、恶性血液病、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤和乳腺样分泌癌中的至少一种。

187、优选地，所述药物的给药方式包括口服、皮内注射、皮下注射、涂抹于皮肤、肠胃外、直肠中的至少一种。

188、本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本技术的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本技术的实例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本技术的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本技术所涉及发明的精神和范围。相应地，本技术说明书中的描述仅仅是实例性的，而非为限制性的。