白桦脂酸羟肟酸衍生物及其应用

本发明属于医药，具体地说，涉及一种白桦脂酸羟肟酸衍生物及其应用。

背景技术：

1、cd73又称为胞外-5’-核苷酸酶(ecto-5’-nucleotidase，ent)，属于金属磷酸酯酶超家族，是一种编码自nt5e基因的多功能糖蛋白，主要通过催化amp水解为ado，发挥生物学功能。cd73广泛分布于人体组织中多种类型细胞表面，包括淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞等。临床肿瘤样本分析结果显示，cd73在多种实体瘤中高表达，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、头颈癌等，是一种潜在的生物标志物，与肿瘤分期、病理类型以及预后密切相关。因而，以cd73为靶点的药物研发受到众多研究者的广泛关注。目前，多个cd73单克隆抗体、小分子抑制剂药物进入临床试验研究。小分子抑制剂具有可口服、分子量相对较小、能透细胞膜等特点，使得cd73小分子抑制剂的研究越来越受到药物研究者的关注，多个候选药物如ab680、oric-533、ly3475070、atg-037、bpi-472372、absk051等先后进入临床试验用于血液肿瘤、实体瘤等患者的治疗。新结构的cd73小分子抑制剂也不断被报道，但迄今为止，尚未有药物获批上市。因此，仍需要不断研发新结构、高活性的cd73小分子抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种白桦脂酸羟肟酸衍生物。

2、本发明的另一个目的是提供一种所述白桦脂酸羟肟酸衍生物在制备cd73小分子抑制剂中的应用。

3、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

4、本发明的第一方面，提供了一种白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：

5、

6、其中：

7、x选自-(ch2)m1nh-、

8、y选自-(ch2)m1nh-、

9、m1选自0～20(优选为0、1、2、3、4、5、6、7、8)；

10、n选自0～20(优选为0、1、2、3、4、5)；

11、m2选自0～20(优选为0、1、2、3、4、5、6、7、8)。

12、较优选的，所述白桦脂酸羟肟酸衍生物中，

13、x选自-nh-、-ch2nh-、-ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、

14、

15、y选自-nh-、-ch2nh-、-ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、-ch2ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh-、

16、

17、最优选的，所述白桦脂酸羟肟酸衍生物的结构选自以下结构的一种：

18、

19、

20、所述药用盐指的是白桦脂酸羟肟酸衍生物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应后所形成的盐；其中：所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或硫酸中的至少一种；所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1，5-萘二磺酸、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸或氨基酸中的至少一种。

21、本发明的第二方面，提供了一种所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐在制备cd73小分子抑制剂中的应用。

22、本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物是由所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐作为唯一活性成分。

23、所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐的质量百分含量为0.1-99wt％。

24、本发明的第四方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂是由所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐和药学上常用的辅料制成。

25、所述药物制剂的剂型选自注射剂、注射用乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、膏剂、霜剂、贴剂、搽剂、粉剂、喷雾剂、植入剂、滴剂、栓剂、软膏剂或纳米制剂中的至少一种，其中：所述注射剂为小容量注射剂、中容量注射剂或大容量注射剂中的至少一种，所述纳米制剂为脂质体。

26、本发明的第五方面，提供了一种所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

27、所述抗肿瘤药物用于治疗人体或动物的食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统处所生长的至少一种恶性肿瘤、以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤中的至少一种。

28、由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

29、天然产物白桦脂酸具有一定的cd73抑制活性(yanming zhang,etal.bioorganic&medicinal chemistry,2022,59,116672)，为进一步提高白桦脂酸的cd73抑制活性，本发明提供一种新的白桦脂酸羟肟酸衍生物，具有较好的cd73抑制活性，部分化合物显示出优于白桦脂酸的活性，因而可作为cd73抑制剂类抗肿瘤药物。

技术特征：

1.一种白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐，其特征在于，结构选自以下结构的一种：

2.根据权利要求1所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐，其特征在于，所述白桦脂酸羟肟酸衍生物中，

3.根据权利要求2所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐，其特征在于，所述白桦脂酸羟肟酸衍生物的结构选自以下结构的一种：

4.一种权利要求1至3任一项所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐在制备cd73小分子抑制剂中的应用。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是由权利要求1至3任一项所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐作为唯一活性成分。

6.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是由权利要求1至3任一项所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐和药学上常用的辅料制成。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型选自注射剂、注射用乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、膏剂、霜剂、贴剂、搽剂、粉剂、喷雾剂、植入剂、滴剂、栓剂、软膏剂或纳米制剂中的至少一种。

8.一种权利要求1至3任一项所述的白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物用于治疗人体或动物的食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑或中枢神经系统处所生长的至少一种恶性肿瘤、以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤中的至少一种。

技术总结本发明公开了一种白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：本发明还提供了一种所述白桦脂酸羟肟酸衍生物或其药用盐在制备CD73小分子抑制剂中的应用。本发明提供一种新的白桦脂酸羟肟酸衍生物，具有较好的CD73抑制活性，部分化合物显示出优于白桦脂酸的活性，因而可作为CD73抑制剂类抗肿瘤药物。技术研发人员：缪震元,吴岳林,楼春杨,王传浩,杨航,张晏铭,李墨晨轩,王勇闯,张道钻,黄安华受保护的技术使用者：中国人民解放军海军军医大学技术研发日：技术公布日：2025/1/6