免疫治疗组合物及其用途的制作方法

本发明涉及预防或降低变应性免疫应答的发病率或严重性的领域，和用于预防或降低变应性免疫应答的发病率或严重性的组合物。

背景技术：

1、变应性反应通常是由组织肥大细胞和相关的效应分子(例如，嗜碱性粒细胞)的ige依赖性刺激引发的免疫反应。细胞表面结合的ige分子和抗原之间的结合事件导致生物反应修饰剂的迅速释放，由此引起血管通透性增加，血管舒张，平滑肌收缩和局部炎症。这一系列事件称为速发型超敏反应，并迅速地开始，在致敏个体中通常在暴露的几分钟内开始。在其最严重的系统形式(过敏反应)中，此类速发型超敏反应会引起窒息，产生心血管性虚脱(cardiovascular collapse)，甚至导致死亡。易受强烈的速发型超敏反应应答的个体被称为“特应性的”。变态反应或特应性的临床表现包括花粉热(hay fever)(鼻炎)，哮喘，荨麻疹(urticaria)(风疹(hives))，皮肤刺激(如湿疹如慢性湿疹)，过敏反应，和相关病症。

2、自20世纪初(此时估计变态反应流行性在欧洲，英国和美国不到0.1％)起，特应性的流行性在发达国家已经增加(schadewaldt h,1980,geschichte der allergies invier dustri-verlag；如matthias wjst,2009,allergy,asthma&clinical immunology.5:8引用)。现在约30-40％的世界人口受到一种或多种变应性病症影响。哮喘，鼻炎，湿疹现在发达国家流行，变应性病症是在发达国家的儿童中最常见的慢性疾病。例如，如今在澳大利亚超过25％的婴儿呈现出湿疹，超过20％的一岁龄是食品致敏的，超过25％的儿童有哮喘，并且超过40％的成人具有过敏性鼻炎的历史(pawnkar r,walter canonica g,holgatest,lockey rf,2001,world allergy organization(wao)white book on allergy)。在美国，变态反应也影响约20％的所有个体。预计到2050年特应性将增至澳大利亚人口的约26。

3、尽管儿童哮喘通常在童年时期改善，但是哮喘和鼻炎在整个成年期持续，在那些年龄超过60岁的人中哮喘相关的死亡率大幅增长(martin pe et al.,2011,j.allergyclin.immunol.127:1473-1479)。

4、存在与变应性病症相关的重大经济负担。例如，在2007年，澳大利亚的相关的经济成本估计为94亿澳元，额外的213亿澳元来自损失的健康(例如，残疾和早产儿死亡)。在英国，用于特应性湿疹的每年的总支出估计为4.65亿英镑(521m欧元)。在德国，已估计特应性湿疹患者的总平均成本是约4400欧元。在美国，据预测在2010年哮喘对美国经济的直接和间接成本已经达到207亿美元，并且仅仅治疗儿童哮喘的直接成本就超过每名患者每年1,100美元。年龄为0至5岁的患者中单独治疗湿疹发病的费用大约是每名患者每年360美元，年度费用在澳大利亚超过400,000澳元，在西欧为500万欧元和在美国为300万美元。

5、几个研究已经证明了在过去10年期间在发达国家中的从儿童中的变应性哮喘和花粉热的流行性(mullins rj,2007,med j aust.186:618-621)向增加的湿疹和食物变态反应的变态反应模式的时间变化。在这第二波变态反应流行中，10％儿童具有某种形式的食物变态反应(osborne nj et al.,2011,j.clin.immunol.127:668-676；prescott s andallen kj,2011,pediatr.allergy immunol.22:155-160)。变应性病症的这种变化的流行病学在很大程度上仍然不清楚。

6、如本文的图1中(a)图所示，具有中度至重度湿疹的婴儿在以后的生活中，例如，在童年时期处于发展成食物变态反应和/或变应性哮喘的较高风险，并且相当大比例的这些个体将如成人一样具有特应性或呼吸道变态反应。这就是所谓的“特应性行进(atopicmarch)”或“变应性行进(allergic march)”(martin pe et al.,2011,j.allergyclin.immunol.127:1473-1479)。目前具有食物变态反应的这一代似乎比具有呼吸道变态反应的前几代在生命中更早呈现出症状，而且似乎不太可能在早期成年期消除(outgrow)他们的变态反应(prescott s and allen kj,2011,pediatr.allergy immunol.22:155-160)。

7、所谓的“卫生学假说(hygiene hypothesis)”将发达国家的特应性的增加归因于使用抗生素治疗在婴儿期和/或儿童期微生物感染的增加(strachan dp,1989,bmj,299:1259-1260；strachan dp,harkins ls,golding j,1997,clin.exp.allergy.27:151-155；renz h and herz u,2002,eur.respir.j.19:158-171)。根据卫生学假说，微生物环境(人类微生物菌群(microbiome))的生物多样性的改变和对调节宿主免疫系统的微生物的暴露减少引起导致特应性行进的儿童变态反应，例如，因为除了减少病原体的发生率外，抗生素减少了对于平衡的免疫系统发展有益的微生物的发生率(guarner f et al.,2006,nat.clin.pract.gastroenterol.hepatol.3:275-284)。

8、适当的t细胞群体的选择发生在未处理的(naive)未致敏宿主(如新生婴儿(neonate)和新生儿(new born)和具有未发育的免疫系统的婴儿)的免疫应答的早期阶段期间。如果选择有利于朝着诱导变应原特异性th1细胞引发宿主免疫系统，那么igg和iga应答可能随之发生。th1细胞似乎在针对各种微生物抗原，包括细菌，病毒和真菌感染的防御中发挥作用，并且不受控的th1应答参与器官特异性自身免疫，例如，类风湿性关节炎，多发性硬化，甲状腺炎，克罗恩病，系统性红斑狼疮，实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)(dubey et al.,1991,eur.cytokine network,2:147-152)，实验性自身免疫性脑炎(eae)(beraud et al.,1991,cell immunol.133:379-389)，胰岛素依赖性糖尿病(hahn et al.,1987,eur.jimmunol.18:2037-2042)，接触性皮炎(kapsenberget al.,immunol today,12:392-395)和一些慢性炎性病症。通过th1细胞产生的主要炎性细胞因子是ifn-γ(参见，例如romragnani编,th1 and th2 cells in health anddisease.chem.immunol.,karger,basel,63,pp.158-170and 187-203(1996))。

9、另一方面，th2细胞的出现可导致ige产生和嗜酸性粒细胞增多，并最终导致特应性疾病。参见例如，wo2005/030249。变态反应，哮喘，湿疹，银屑病，过敏性鼻炎，花粉热和特应性皮炎各自与意义深远的免疫学脱调节(deregulation)有关，该免疫学脱调节的特征在于th2细胞的过度产生(romragnani,同上；van der heijdenet al.,1991；j investderm.97:389-394；walkeret al.,1992,am.rev.resp.dis.148:109-115；及renz h andherz u,2002,同上)，并且不受控的th2型应答负责触发针对环境变应原和化学变应原的变应性病症。在某些原发性免疫缺陷，如高ige综合征(del prete et al.,1989,j.clin.invest.84:1830-1835)和omenn综合征(schandene et al.,1993,eur.j.immunol.23:56-60)中，也优先地诱导th2型应答。

10、th2效应器功能可以通过th1细胞负调控。卫生学假说提示，微生物感染的减少频率，不太严重的感染，和感染的预防(例如通过频繁使用抗生素)可以防止th1免疫的成熟，并且在随后对变应原的暴露后产生变应原特异性的th-2免疫应答(renz h and herz u,2002,同上)。

11、目前还没有针对严重的特应性的治愈方法，只有有限的治疗。治疗选择一般限于类固醇，抗组胺剂，免疫调节药物的使用和肾上腺素的施用。这些治疗方案最多提供了暂时的缓解，一般不适合持续使用。因此，在本领域仍然存在用于预防变应性病症的组合物和方法的未满足的需求。

12、幽门螺旋杆菌(h.pylori)是一种胃的细菌性病原体，其慢性感染超过一半的世界人口。幽门螺旋杆菌的感染通常在童年早期获得，如果保持不处理，可以持续一生的时间，其中大多数的感染个体仍然是无症状的。另一方面，幽门螺旋杆菌感染是消化性溃疡病的主要原因，所述消化性溃疡病在超过10％的感染受试者中表现(kuipers et al.,1995.aliment pharmacol ther,9suppl 2:59-69)。幽门螺旋杆菌感染还与非心源性胃腺癌(其是最常见的致命性恶性肿瘤之一)的风险增加相关，并且与胃粘膜相关淋巴样组织(malt)淋巴瘤(suerbaum&michetti,2002,n engl j med,347:1175-1186；atherton(2006),annu rev pathol.1:63-96),以及慢性荨麻疹(风疹)相关。

13、流行病学人口研究提示胃粘膜中的活幽门螺旋杆菌的流行性与发达国家中的变态反应发病率成反比。参见，例如，zevitet al.,(2011),helicobacter,17:30-35；shiotani et al.,(2008),bmj,320:412-7；chen&blaser(2007),arch intern med,167:281-7；mccune et al.,(2003),eur j gastroenterol hepatol,15:637-40；reibman etal.,(2008),plos one,3:e4060；kontureket al.,(2008),med sci monit,14:cr453-8。然而，许多其他研究已经提示了，下降的幽门螺旋杆菌感染率与增加的变态反应比率之间的相关性可能不正确。参见，例如zevitet al.,(2011)supra；raj et al.(2009),j infectdis,199:914-5。这些相互矛盾的报告提示关于幽门螺旋杆菌对胃粘膜的定殖(colonization)降低是否直接牵涉特应性行进的不确定性。

技术实现思路

1、1.概要

2、在导致本发明的工作中，发明人试图鉴定和/或制备组合物，其用于例如通过预防或延迟受试者中的特应性发展或特应性行进，改善哺乳动物受试者的免疫系统对变态反应的耐受。具体地，发明人试图鉴定和/或制备组合物，其能够在哺乳动物受试者中预防对变应原的变应性免疫应答或降低对变应原的变应性免疫应答的严重性或发病率，或能够在受试者暴露于变应原后在哺乳动物受试者中中预防变应性疾病(如气道高反应性)或减弱变应性疾病(如气道高反应性)的严重性。发明人还试图鉴定和/或制备组合物，其能够防止或中断或限制儿童(例如新生儿和幼年)中的变应性疾病(如湿疹)特应性行进和进展成生命后期(如在青春期和/或成年期期间)的食物变态反应和/或严重哮喘。

3、发明人推论，最佳平衡的免疫系统在出生后早期形成，并且因此，为了防止受试者中的特应性行进和在青少年和成人中的变态反应的发展的药物施用最佳地可对新生儿或在童年早期期间递送。

4、如这里所列举，本发明人已表明，例如通过测量气道或肺阻力测定的，施用于新生儿或成人的包含灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的口服组合物在变态反应的小鼠模型中降低了对抗原攻击的变应性应答的发病率或严重性。因此，施用灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌(例如其中灭活的幽门螺旋杆菌不具有与活幽门螺旋杆菌相同的定殖在接受其施用的哺乳动物的粘膜中的能力，或其中所述灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌不能定殖在接受其施用的哺乳动物的粘膜中)，或幽门螺旋杆菌细胞裂解物似乎中断或减慢或阻止或预防受试者中的特应性行进或进一步的特应性行进，例如通过延迟或防止或中断或减缓一种或多种变应性状况，如变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣(wheezing)，气道阻力，气道限制，或气道高反应性或高反应性，食物变态反应，哮喘等的发作。

5、因此，本发明提供了个体对一种或多种变应原的超应答性的普遍降低，从而延迟或预防或中断或减缓一种或多种变应性状况的发作。降低的超敏感性可以通过受试者对特定变应原的降低的敏感性来证明，例如，超敏感性的公认模型变应原，例如作为攻击以烟雾化形式或通过管饲法对鼠动物施用的卵白蛋白和/或豚草，例如，balb/c或c57/bl/6或sjl/j小鼠。参见，例如，renz et al.,j.allergy clin.immunol.89:1127-1138(1992)；renz etal.,j.immunol.151:1907-1917(1993)；saloga et al.,j.clin.invest.91:133-140(1993)；larsen et al.,j.clin.invest.89:747-752(1992)；oshiba et al.,j.clin,invest.97:1938-1408(1996)。

6、例如，通过将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于对于湿疹而言无症状或对于变态反应而言无症状(例如特征在于鼻炎或哮鸣或气道阻力或限制或气道高反应性)，或对于哮喘而言无症状的受试者，可防止湿疹和/或变态反应和/或哮喘的随后发作。在一个具体的实例中，将灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于幼年受试者诸如新生儿或婴儿，以防止在婴儿中的湿疹或在以后的生活例如在青春期或成年期的变态反应或哮喘的后续发作。在另一实例中，将灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于青少年或成人受试者以防止在受试者中的湿疹或变态反应或哮喘的后续发作，如在以后的生活中。这是在下述的背景下，其中变应性湿疹，变态反应或哮喘在生命的任何阶段可通过使受试者暴露于一种或多种攻击变应原，包括一个或多个环境变应原，如花粉变应原，尘螨变应原，动物变应原，化学变应原等诱导。

7、备选地，通过将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于受试者，可以防止随后的攻击或可以降低随后的攻击的严重性，所述受试者先前已患有变应性湿疹，变态反应(例如，特征在于鼻炎或哮鸣或气道阻力或限制)，或哮喘的一种或多种发生。在一个具体的实例中，通过将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于已经患变应性湿疹的幼年受试者，以防止后续的攻击，或者减少后续攻击的严重性，任选地防止或减缓在受试者中的进一步特应性进行。在另一实例中，将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌施用于以前患变应性湿疹和/或变态反应和/或哮喘的青少年或成人受试者，以防止后续的攻击，或者减少后续攻击的严重性，任选地防止或减缓在受试者中的进一步特应性进展。

8、在流行病学背景中，将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌(例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌)施用于受试者减少了变应性免疫应答在群体中的发病率，特别是降低了在他们是幼年时治疗的群体的青少年和/或成年成员中的变应性免疫应答的发病率。

9、灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细菌在变应性气道疾病的小鼠模型中保护受试者的证明提供了避免与使用活的幽门螺旋杆菌细胞相关的健康风险，如诱导消化性溃疡和/或胃癌的显著优势。换句话说，灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或幽门螺旋杆菌的裂解物提供了积极地影响正在发育的免疫系统和预防或减少针对变应原的变应性应答的安全和可控的方式。相似地，灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或幽门螺旋杆菌的裂解物通过靶向在生命的早期，例如，在儿童如新生儿和/或幼年中的事件提供了延迟或防止特应性行进的安全和可控的方式。

10、本发明因此提供了将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物施用(例如重复施用)于例如儿童或婴儿(如年龄0至5岁)，由此促进平衡的免疫发育，以用于降低变态反应(如作为变应性湿疹和/或终身食物变态反应和/或变应性哮喘)的严重性或发病率。灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物也可用于调节哺乳动物受试者的免疫系统和/或用于改善免疫系统对变态反应的耐受性。

11、如本文所公开，将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物配制成和/或用作食物成分或食物产品，例如医疗食品，如乳或非乳和/或食品添加剂和/或如片剂和/或胶囊。这样的制剂优选是粘膜组合物，其用于改善免疫系统对变应原的耐受和/或防止或减少例如在成人和/或青少年中的变态反应症状。该制剂优选供重复施用，例如，每日施用于患有湿疹和/或食物变态反应或易发展成湿疹或食物变态反应的儿童和/或婴儿，例如，年龄为0至5岁。在这方面，受试者可以在0-5岁或0-4岁或0-3岁或0-2岁或0.5-5岁或0.5-4岁或0.5-3岁或0.5-2岁或0.5-1岁或1-2岁或1-3岁或1-4岁或1-5岁或2-3岁或2-4岁或2-5岁或3-4岁或3-5岁易发展成变态反应。例如，为了防止或限制在受试者中的特应性行进，如在以后的生活中进展为食物变态反应和/或变应性哮喘，对受试者施用多个剂量的制剂，其包含灭活的幽门螺旋杆菌或其细胞提取物或裂解物，其中第一剂量在下文中当受试者易于发展成变态反应的时间施用。例如，受试者可以正在服用抗生素治疗或规定的抗生素治疗，特别是易于发展成变态反应的婴儿或儿童的情况下。

12、不受限于理论或特定的作用模式，发明人推测，本发明的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌保持和/或形成细胞的结构支架和/或细胞结构支架的聚结物或聚集体。不受限于理论或特定的作用模式，发明人还推测，此支架和/或聚结物或聚集体可能对于以下是重要的：促进受试者中的免疫调节朝向针对变应原的平衡免疫应答，例如，在受试者中平衡的th1/th2免疫应答和/或例如通过延迟或预防或中断或减缓本文中所描述的一种或多种变应性状况的发作来中断或减慢或阻止或预防受试者中的特应性行进或进一步特应性行进。

13、本发明的具体例子

14、本发明的范围将是从与本技术一起提交的实施例之后的权利要求书中明显的。将与本技术一起提交的权利要求书在此并入说明书。本发明的范围也将是从具体实施方案的以下描述和/或优选实施方案的详细描述中明显的。

15、因此，在一个实例中，本发明提供包含幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体的组合物，其中所述幽门螺旋杆菌细胞被灭活，例如，借此相对于活的幽门螺旋杆菌细胞，例如具有与灭活细胞相同基因型的活的幽门螺旋杆菌细胞具有降低的定殖在哺乳动物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳动物的粘膜中，优选其中所述幽门螺旋杆菌例如通过热处理被杀死。

16、在一些实施方案中，本发明的组合物基本上由幽门螺旋杆菌细胞和/或其细胞裂解物和药学可接受载体组成，其中所述幽门螺旋杆菌细胞被灭活，例如，借此相对于活的幽门螺旋杆菌细胞，例如具有与灭活细胞相同基因型的活的幽门螺旋杆菌细胞具有降低的定殖在哺乳动物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳动物的粘膜中，优选其中所述幽门螺旋杆菌例如通过热处理被杀死。

17、本领域的技术人员应当理解使用任何幽门螺旋杆菌菌株；然而，在一些实例中，幽门螺旋杆菌菌株是caga阴性(caga-)。在一些实例中，幽门螺旋杆菌菌株是caga-并且也是vaca基因的产毒性s1和m1等位基因阳性。

18、在一些实例中，本发明提供的幽门螺旋杆菌菌株具有选自由以下组成的组的菌株的特性：ond737，以登记号v09/009101保藏于国家计量研究院(national measurementinstitute)；ond738，以登记号v09/009102保藏于国家计量研究院v09/009102；ond739，以登记号v09/009103保藏于国家计量研究院；ond248,以登记号v10/014059保藏于国家计量研究院；ond256，以登记号v10/014060保藏于国家计量研究院；ond740,以登记号v09/009104保藏于国家计量研究院；ond79,以登记号v13/023374保藏于国家计量研究院,和/或ond86,以登记号v14/013016保藏于国家计量研究院,或其传代菌株，突变体或衍生物。

19、在一些实例中，本发明的幽门螺旋杆菌菌株已通过动物宿主如人类宿主传代。例如，本发明的幽门螺旋杆菌菌株来源于人类受试者中的ond79菌株传代后的幽门螺旋杆菌菌株ond79，例如在幽门螺旋杆菌菌株ond79感染和/或定殖人类受试者的胃粘膜后。在一个这样的实例中，本发明的幽门螺旋杆菌菌株是ond86。

20、虽然在本发明中使用的幽门螺旋杆菌菌株通常是非遗传修饰的细菌，但是在一些实例中，幽门螺旋杆菌菌株经遗传修饰以包含编码至少一种异源抗原或其功能性片段的一种或多种核酸分子。

21、在一些实例中，核酸分子在染色体外存在于例如质粒载体如穿梭载体上。优选地，质粒载体将包含(a)编码异源抗原的核酸序列，和(b)与其可操作地连接的控制或调节序列，其能够在将载体转化到幽门螺旋杆菌菌株中时控制核酸的表达。在其它实例中，核酸分子在转化到幽门螺旋杆菌菌株时插入到幽门螺旋杆菌染色体中。

22、合适的抗原将是本领域技术人员已知的。优选地抗原是环境抗原，并且可以单独使用或以两种或更多种这样的抗原的组合使用。

23、在一些实例中，本发明的组合物将包含佐剂。佐剂可以是本领域中已知的任何佐剂；然而，优选地，佐剂选自下组：明矾，百日咳毒素，乳岩藻戊糖iii，phosphopolymer(磷聚合物)，完全弗氏佐剂，单磷酰脂质a，3-脱-o-酰化单磷酰脂质a(3d-mpl)，铝盐，含有cpg的寡核苷酸，免疫刺激dna序列，皂甙，montanide isa720，saf，iscoms，mf-59，sbas-3，sbas-4，detox，rc-529，氨烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯，和lbeif4a或其组合。备选地，在其它实施例中，本发明的粘膜组合物不包含佐剂和/或在不存在佐剂的情况下施用。

24、本发明可用于预防和/或治疗有风险形成变态反应或具有变态反应的哺乳动物中的变态反应。在一些实例中，变态反应选自接触性皮炎，慢性炎性疾病，变应性特应性病症，变应性哮喘，变应性皮炎，高ige综合征，omenn综合征，银屑病，花粉热，变应性鼻炎，荨麻疹，湿疹和食物变态反应。

25、因此，在又一个实例中，本发明提供用于预防或治疗在哺乳动物中的变态反应的组合物，其包含幽门螺旋杆菌细胞如分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体，其中所述幽门螺旋杆菌细胞被杀死或不能定殖在所述哺乳动物的粘膜中。任选地，细胞裂解物是灭活的幽门螺旋杆菌细胞的全细胞裂解物(wcl)。

26、在又一个实例中，本发明提供一种组合物，其包含幽门螺旋杆菌细胞如分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体，其中所述幽门螺旋杆菌细胞被灭活，借此相对于活的幽门螺旋杆菌细胞，例如具有与灭活细胞相同基因型的活的幽门螺旋杆菌细胞具有降低的定殖在哺乳动物的粘膜中的能力，或借此不能定殖在所述哺乳动物的粘膜中。优选地，组合物用于粘膜递送。任选地，细胞裂解物是灭活的幽门螺旋杆菌细胞的全细胞裂解物(wcl)。

27、在另一实例中，本发明提供了一种组合物，其包含灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞，如分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物，其中将所述组合物配制成通过粘膜施用于受试者以用于阻断或减缓或阻止或预防受试者中的特应性行进或特应性行进的进展。例如，细胞裂解物是wcl。在一个这样的实例中，中断或减缓或阻止或预防受试者中的特应性行进或特应性行进的进展包括延缓或防止或中断或减缓受试者中的一种或多种变应性状况的发作。

28、例如，变应性状况可以包含变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣，气道阻力，气道限制，肺部炎症，食物变态反应或哮喘。优选地，变应性状况包含响应于变应原的高反应性或气道阻力或气道高反应性，并且其中组合物用于降低所述气道阻力。备选地，或此外，变应性状况包含响应于变应原的肺部炎症，并且其中组合物用于降低所述肺部炎症例如，其特征在于肺中降低的细胞浸润物水平。备选地，或另外，变应性状况的特征在于，变应原特异性ige抗体的升高的血清水平和/或一种或多种炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的细胞浸润物的升高的水平。例如，相对于暴露于变应原且不施用所述组合物的受试者中的下述方面的水平，该组合物减少了变应原特异性ige抗体的血清水平和/或一种或多种炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中的水平，和/或肺中的细胞浸润物的水平。备选地，所述组合物在暴露于变应原的受试者中预防或延迟变应原特异性的ige抗体的血清水平的增加和/或防止或延迟一种或多种炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中的水平的增加和/或防止或延迟肺中的细胞浸润物水平的增加。

29、优选地，如根据本文任何实例中描述的组合物包含幽门螺旋杆菌细胞或菌株，其相对于活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株具有降低的定殖在受试者的粘膜中的能力，或不能定殖在受试者的粘膜中。或者/另外，根据本文描述的任何实例的组合物包含灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株，例如，通过辐射诸如γ辐射和/或紫外线照射和/或热处理和/或化学手段和/或通过暴露于酸和/或通过暴露于碱和/或通过物理方法，如压力和/或通过冻干和/或通过冷冻融化。备选地，或另外，根据本文的任何实例的组合物包含经杀死的幽门螺旋杆菌细胞或菌株，例如，通过热处理使得细胞不可逆地呈现无代谢活性。在另一实例中，根据本文的任何实例的组合物包含幽门螺旋杆菌细胞或菌株，其已经经历用于灭活幽门螺旋杆菌细胞的方法和用于杀死幽门螺旋杆菌细胞的方法。在一个特定实例中，根据本文的任何实例的幽门螺旋杆菌细胞或菌株是杀死的。

30、或者/另外，根据本文任何实例中描述的组合物包含裂解物，如幽门螺旋杆菌细胞的wcl，其中所述细胞已经经历用于灭活幽门螺旋杆菌细胞的方法和/或用于杀死幽门螺旋杆菌细胞的方法。

31、例如，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于照射如γ照射和/或紫外线照射和/或通过暴露于可见光，例如波长范围为375nm至约500nm或范围为约400nm至约420nm，例如，405nm的紫色光。在一个实例中，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过下述方法制备，该方法包括使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于紫外线-c(uvc)照射，例如波长范围为约100nm至约280nm，如约257.3nm，和/或紫外线b(uvb)照射，例如波长范围为约280nm至约315nm，和/或紫外线a(uva)照射，例如波长范围为约315nm至约400nm。优选地，使活的幽门螺旋杆菌暴露于范围为约100nm至约280nm，例如约257.3nm的uvc光和/或使活的幽门螺旋杆菌暴露于约405nm紫色光。

32、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于一种或多种化学试剂，如甲醛和/或β-丙内酯和/或乙烯亚胺(ethyleneimine)和/或双乙烯亚胺(binary ethyleneimine)和/或硫柳汞和/或聚乙烯亚胺官能化的氧化锌纳米颗粒，或它们的衍生物。例如，活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株可以通过暴露于浓度约0.01％至约1％(w/w)或约0.01％至约0.1％(w/w)或介于约0.025％和约0.1％(w/w)之间的甲醛而灭活。

33、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于热处理，如在温度范围在约40℃至约70℃或更高的热处理。或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于一种或多种酸，或低ph环境，例如ph3.0或更低，和/或一种或多种碱，或高ph环境，例如ph9.0或更高。

34、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于一种或多种还原剂，例如亚硫酸氢钠和/或一种或多种氧化剂，如过氧化氢。

35、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于胆汁盐。

36、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：诱变活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株。

37、或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：冻干或冷冻干燥活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株。或者/另外，根据本文任何实例中描述的灭活的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：对活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株进行冷冻和融化的一个或多个循环。

38、例如，根据本文任何实例中描述的杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于热处理，如通过暴露于约60℃或更高的温度达60秒，优选地在约60℃或约70℃或约80℃或约90℃或约100℃或约110℃或约120℃或约130℃或约140℃或约150℃的温度下热处理，所述温度保留持续至少2分钟或至少3分钟或至少4分钟，或至少5分钟或至少6分钟或至少7分钟，或至少8分钟或至少9分钟或至少10分钟或至少20分钟或至少30分钟或至少40分钟或至少50分钟或至少1小时或至少2小时或至少3小时，或至少4小时，或至少5小时或至少6小时或至少7小时或至少8小时，或至少9个小时或至少10小时或至少11小时或至少12小时或至少13小时或至少14小时或至少15小时或至少16个小时，或至少17小时或至少18个小时，或至少19小时或至少20小时或至少21小时或至少22小时或至少23小时或至少1天，或者至少2天或至少3天或至少5天或至少5天或至少6天或至少7天的时段。在一个优选的实例中，活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌通过以下被杀死：暴露于单个这种升高的温度或暴露于至少两个不同的升高温度，例如暴露于约70℃的第一温度，随后暴露于约90℃或约95℃的第二温度。在一个这样的优选实例中，活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌通过以下被杀死：暴露于约70℃的温度下约10分钟，随后暴露于约90℃或约95℃的温度约5分钟。

39、或者/另外，根据本文任何实例中描述的的经杀死的幽门螺旋杆菌通过以下制备：在蒸汽和升高的压力的存在下，使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于升高的温度，如高压灭菌活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株。例如，活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌通过在约121℃和约15psi，高压灭菌细菌细胞或菌株约15分钟，或在约132℃和约30psi高压灭菌约3分钟被杀死。

40、或者/另外，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于一种或多种杀菌剂。例如，可以用一种或多种抗生素对活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌进行处理，所述抗生素选自利福平，阿莫西林(amoxicillin)，克拉霉素，利福霉素，利福昔明，利福霉素衍生物3′-hydroxy-5′-(4-isobutyl-1-piperazinyl)benzoxazinorifamycin(同物异名krm-1648)和/或利福霉素衍生物3′-hydroxy-5′-(4-propyl-1-piperazinyl)benzoxazinorifamycin(同物异名krm-1657)。

41、或者/另外，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于照射，如gamma照射和/或紫外照射和/或通过暴露于可见光，如波长范围为375nm至约500nm或范围为约400nm至约420nm。例如，经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下方法制备，所述方法包括使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于紫外线-c(uvc)照射，例如波长范围为约100nm至约280nm，如约257.3nm，和/或紫外线b(uvb)照射，例如波长范围为约280nm至约315nm，和/或紫外线a(uva)照射，例如波长范围为约315nm至约400nm。优选地，使活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌暴露于范围为约100nm至约280nm，例如约257.3nm的uvc光和/或灭活的幽门螺旋杆菌暴露于约405nm紫色光。

42、或者/另外，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过超声处理，例如以如约20khz或更高的超声频率的超声处理来制备。

43、或者/另外，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：诱变活的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株。

44、优选地，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：首先使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于照射，如gamma照射和/或紫外照射，如uvc光和/或通过暴露于可见光，如波长范围为375nm至约500nm或范围为约400nm至约420nm的可见光，从而灭活幽门螺旋杆菌，然后使灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于根据本文任何实例中描述的热处理，从而杀死灭活的幽门螺旋杆菌或使灭活的幽门螺旋杆菌不可逆地无代谢活性。

45、例如，使灭活的幽门螺旋杆菌暴露于在温度约60℃或更高达至少约60秒，优选地在约60℃或约70℃或约80℃或约90℃或约100℃或约110℃或约120℃或约130℃或约140℃或约150℃的温度。所述温度暴露持续至少2分钟或至少3分钟或至少4分钟，或至少5分钟或至少6分钟或至少7分钟，或至少8分钟或至少9分钟或至少10分钟或至少20分钟或至少30分钟或至少40分钟或至少50分钟或至少1小时或至少2小时或至少3小时，或至少4小时，或至少5小时或至少6小时或至少7小时或至少8小时，或至少9个小时或至少10小时或至少11小时或至少12小时或至少13小时或至少14小时或至少15小时或至少16个小时，或至少17小时或至少18个小时，或至少19小时或至少20小时或至少21小时或至少22小时或至少23小时或至少1天，或者至少2天或至少3天或至少5天或至少5天或至少6天或至少7天的时段。在一个这样的实例中，灭活的幽门螺旋杆菌暴露于单个这种升高的温度或暴露于至少两个不同的升高温度，例如暴露于约70℃的第一温度，例如约10分钟，随后暴露于约90℃或约95℃的第二温度，例如约5分钟。

46、在一个优选的实例中，根据本文任何实例中描述的经杀死的幽门螺旋杆菌是通过以下制备：首先使活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于紫外线照射，如uvc光，例如约257.3nm，从而灭活幽门螺旋杆菌，然后使灭活的幽门螺旋杆菌细胞或菌株暴露于根据本文任何实例中描述的热处理，从而杀死灭活的幽门螺旋杆菌或使灭活的幽门螺旋杆菌不可逆地无代谢活性。

47、因此，在一个优选实例中，根据本文任何实例的组合物包含已经进行通过照射灭活幽门螺旋杆菌的方法和通过热处理杀死灭活的幽门螺杆菌的方法的幽门螺旋杆菌。

48、或者/另外，根据本文任何实例中描述的幽门螺旋杆菌是通过以下被灭活和/或杀死的：使活的或灭活的幽门螺旋杆菌暴露于厌氧条件，例如，通过改变气氛，其中使幽门螺旋杆菌从微需氧到厌氧环境下培养，例如以模拟在幽门螺旋杆菌从胃到下肠道(例如，小和/或大肠)洗出(washout)期间的体内气氛条件。例如，活(如新鲜培养)的幽门螺旋杆菌通过以下灭活：使细菌细胞暴露(例如，通过培养或温育)到厌氧条件约1天至约5天或更长，包括至少约24小时，或至少约48小时或至少约72小时或至少约96小时或至少约120小时。在一个这样的实例中，活的幽门螺旋杆菌细胞通过使细胞暴露于厌氧条件和通过细胞的热处理而灭活。

49、在另一个实例中，根据本文任何实例中描述的活的或灭活的幽门螺旋杆菌通过以下被杀死：使活的或灭活的细菌细胞暴露(例如，通过温育)到厌氧条件约1天至约5天或更长，包括至少约24小时，或至少约48小时或至少约73小时或至少约96小时或至少约120小时。

50、在一个优选的实例中，根据本文任何实例中描述的组合物包含幽门螺旋杆菌，其已经经历了通过使细菌细胞暴露(例如，通过培养或温育)到厌氧条件约1天至约5天或更长，包括至少约24小时，或至少约48小时或至少约73小时或至少约96小时或至少约120小时来灭活幽门螺旋杆菌的方法和通过热处理细胞来杀死灭活的幽门螺旋杆菌的处理。

51、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物包含药学可接受载体。在一个优选的实例中，组合物不包括佐剂。

52、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物是一种配制为用于摄取(ingestion)的口服制剂。备选地，根据本文描述的任何实例的组合物被配制用于吸入。例如，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为食品或食品添加剂(dietarysupplement)。在一个这样的实例中，组合物包含或被配制成婴儿配方奶粉(infantformula)和/或蛋白质补充物。在一个实例中，组合物是乳制品(dairy food product)或非乳制品(non-dairy food product)。在一个实例中，组合物被配制为片剂，例如用于摄取。备选地，组合物是粉末形式，例如用于摄取和/或吸入。备选地，组合物是液体形式。在一个实例中，组合物不包括佐剂。

53、在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为施用(例如，通过食用(consumption))于婴儿，如不具有发育的淋巴样结构(developed lymphoid structures)的婴儿。例如，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为施用于年龄在0岁至约5岁，或在0至约4岁，或在0至约3岁，或在0至约2岁，或在0至约1岁的婴儿。在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为施用(例如，通过食用)于年龄在0至约2岁的婴儿。在另一个实例中，组合物配制用于施用于约4个月到约12个月或约4个月至约18个月或约4个月至约24个月龄的婴儿。在另一个实例中，组合物被配制为施用(例如，通过食用)于年龄小于6个月的婴儿。

54、在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为施用(例如，通过食用)于年龄小于约5岁的儿童和/或青少年和/或成年人。

55、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为用于重复的施用，或者重复施用，例如，每周一次，或每周两次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于两次。

56、在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为或施用为多剂量单位组合物。例如，每剂量的组合物包含在一定范围中的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌或其裂解物的量。在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物被配制为每日施用，或者每日施用，其中，每日剂量的所述组合物包含在一定范围中的幽门螺旋杆菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每个每日剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量。

57、在一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物在至少约2周，或至少约4周，或至少约6周或至少约8周或至少约10周，或至少约11周或至少约12周或至少约13周，至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周，或至少约20周，或至少约21周或至少约22周，或至少约23周，或至少约24周，或至少约25周，或至少约6个月，或至少约一年或一年以上的时段里被配制施用，或者被施用。优选地，根据本文描述的任何实例的组合物在至少约13周或至少约3个月的时段中被配制施用，或被施用。

58、在一个实例中，在不存在佐剂和/或其中所述组合物不包含佐剂的情况下，根据本文描述的任何实例的组合物被配制施用，或被施用。

59、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进青少年受试者中的免疫系统的平衡发育(balanced development of an immunesystem)。在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进受试者中的适应性免疫和/或先天性免疫的获得。在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强在受试者中的cd1d受体激活和/或cd4阴性和cd8阴性天然杀伤(nk)细胞。在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强γδt-细胞活化。在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强粘膜免疫，其涉及免疫识别和呈递至抗原呈递细胞(apc)。在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进针对一个或多个变应原的平衡的th1/th2免疫应答。

60、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的组合物包含一定量的经杀死的幽门螺旋杆菌细胞和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞和/或所述经杀死的或灭活细胞的细胞裂解物。

61、本发明明确地扩展至制备组合物，其用于在哺乳动物中预防或治疗变态反应，所述制备包括使用分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物，其中所述幽门螺旋杆菌细胞被杀死或不能定殖所述哺乳动物的粘膜。

62、在一个实例中，本发明涉及幽门螺旋杆菌细胞，诸如分离的幽门螺旋杆菌细胞，和/或其细胞裂解物或它们的组合的用途，其中所述幽门螺旋杆菌细胞在制备用于预防或治疗在哺乳动物中的变态反应的组合物中是被灭活或被杀死的，例如，其中所述灭活的幽门螺旋杆菌细胞不具有与相同基因型的活的幽门螺旋杆菌细胞相同的定殖接受其施用的哺乳动物的粘膜的能力，或其中所述灭活的或经杀死的幽门螺旋杆菌不能定殖接受其施用的哺乳动物的粘膜。任选地，其中细胞裂解物是灭活的或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞的全细胞裂解物(wcl)。

63、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的且灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于中断或减缓或阻止或预防受试者中的特应性行进或特应性行进的进展。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解物(wcl)。

64、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的且灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延迟或预防或中断或减缓受试者中的一种或多种变应性状况的发作。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解物(wcl)。

65、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的和灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延迟或预防或中断或减缓变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣，气道阻力，气道限制，肺部炎症，食物变态反应，或哮喘中的一种或多种的发作。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞的全细胞裂解物(wcl)。

66、在另一个实例中，本发明涉及灭活的或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的和灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延缓或防止或中断或减慢响应变应原的气道阻力的发作。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解液(wcl)。

67、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的和灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延缓或防止或中断或减慢响应变应原的肺部炎症的发作。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解液(wcl)。

68、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的和灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延缓或防止或中断或减慢细胞对肺的浸润(例如响应抗原)。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解液(wcl)。

69、在另一个实例中，本发明涉及灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，如分离的和灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或其细胞裂解物或它们的组合在制备根据本文描述的任何实例的组合物中的用途，所述组合物用于延迟或预防或中断或减缓变应性状况的发作，所述变应性状况的特征在于变应原特异性ige抗体的升高的血清水平和/或一种或多种的炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的细胞浸润物的升高的水平。任选地，其中所述细胞裂解物是灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌的全细胞裂解液(wcl)。

70、优选地，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物在不存在佐剂的情况下配制施用，并且不包括佐剂。

71、在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物被配制为施用(例如，通过食用)于婴儿，如不具有发育的淋巴样结构的婴儿和/或年龄在0岁至约5岁的婴儿。例如，其中婴儿的年龄在0岁至约5岁，或在0至约4岁，或在0至约3岁，或在0至约2岁，或在0至约1岁。在一个实例中，婴儿是在0至约2岁。在另一个实例中，婴儿的年龄在约4个月到约12个月或约4个月至约18个月或约4个月至约24个月。在另一个实例中，婴儿小于6个月龄。

72、在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物被配制为施用(例如，通过食用)于年龄小于约5岁的儿童和/或青少年和/或成年人。

73、在另一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物被配制为用于重复施用，例如，每周一次，或每周两次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于两次。在一个此类实例中，组合物被配制为多剂量单位组合物。例如，每剂量的组合物包含一定范围中的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量。在一个这样的实例中，组合物被配制为每日施用，其中，每日剂量的组合物包含在一定范围中的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每日剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量。

74、在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，将组合物的剂量，例如每日剂量在至少约2周，或至少约4周，或至少约6周或至少约8周或至少约10周，或至少约11周或至少约12周或至少约13周，至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周，或至少约20周，或至少约21周或至少约22周，或至少约23周，或至少约24周，或至少约25周，或至少约6个月，或至少约一年或一年以上的时段里，优选地，在至少约13周或至少约3个月的时段里施用于受试者(例如，通过食用)。

75、在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进青少年受试者中的免疫系统的平衡发展。在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进受试者中的适应性性免疫和/或先天性免疫的获得。在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强在受试者中的cd1d受体激活和/或cd4阴性和cd8阴性天然杀伤(nk)细胞。在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强γδt-细胞活化。在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进或增强粘膜免疫，其涉及免疫识别和呈递至抗原呈递细胞(apc)。在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物或组合物的剂量(例如，每日剂量)促进针对一个或多个变应原的平衡的th1/th2免疫应答。

76、在一个实例中，在根据本文描述的任何实例的用途中，组合物包含一定量的经杀死的幽门螺旋杆菌细胞和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞和/或所述经杀死的或灭活细胞的细胞裂解物。

77、本发明还明确地扩展至根据本文描述的任何实例的组合物的用途，分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物的用途，其中所述幽门螺旋杆菌细胞是被杀死的或不能定殖所述哺乳动物的粘膜。

78、在一个实例中，本发明提供根据本文的任何实例描述的组合物在受试者中预防或治疗变态反应中的用途。

79、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在中断或减缓或阻止或预防在受试者中的特应性行进或特应性行进的进展中的用途。

80、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延迟或预防或中断或减缓受试者中的一种或多种变应性状况的发作中的用途。

81、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延迟或预防或中断或减缓变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣，气道阻力，气道限制，肺部炎症，食物变态反应，或哮喘中的一种或多种的发作中的用途。

82、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延缓或防止或中断或减慢响应变应原的气道阻力的发作中的用途。

83、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延缓或防止或中断或减慢响应变应原的肺部炎症的发作中的用途。

84、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延缓或防止或中断或减慢细胞对肺的浸润中的用途。

85、在另一个实例中，本发明提供根据本文描述的任何实例的组合物在延迟或预防或中断或减缓变应性状况的发作中的用途，所述变应性状况的特征在于变应原特异性ige抗体升高的血清水平和/或一种或多种的炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或肺中的细胞浸润物的升高的水平。

86、在另一个实例中，本发明提供了治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合在预防或减弱受试者暴露于变应原后在受试者的肺中变应性气道高反应性中的用途。优选地，其中所述用途包括使用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

87、在另一个实例中，本发明提供了治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合在预防或减弱哮喘受试者暴露于变应原后在所述受试者的肺中气道阻力中的用途。优选地，其中所述用途包括使用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

88、在另一个实例中，本发明提供了治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合在预防受试者对变应原的变应性免疫应答或降低受试者对变应原的变应性免疫应答的严重性或发病率中的用途。优选地，其中所述用途包括使用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

89、优选地，在根据本文描述的任何实例的用途中，在不存在佐剂的情况下使用幽门螺旋杆菌细胞，或裂解物或组合物。

90、在又一个实例中，本发明提供在处于发展成所述变态反应的风险中的哺乳动物中预防变态反应的方法，其包括将治疗有效量的组合物施用于所述哺乳动物，所述组合物包含分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体，其中所述幽门螺旋杆菌细胞是被杀死的或不能定殖所述哺乳动物的粘膜，其中所述组合物在施用后提供了针对所述变态反应的保护性免疫。

91、因此，在一个实例中，本发明提供了治疗或预防在哺乳动物受试者中的变态反应的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用根据本文描述的任何实例的组合物。

92、在另一个实例中，本发明提供预防或减弱在受试者暴露于变应原后在受试者的肺中的变应性气道高反应性的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合，其足以防止所述受试者暴露至变应原后受试者中的气道高反应性。优选地，其中所述方法包括施用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

93、在另一个实例中，本发明提供在哮喘受试者中预防或减弱气道阻力的方法，所述方法包括对有此需要的受试者施用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合，其足以防止在所述受试者暴露至变应原后受试者的肺中的气道高反应性。优选地，其中所述方法包括施用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

94、在另一个实例中，本发明提供了预防受试者对变应原的变应性免疫应答或降低受试者对变应原的变应性免疫应答的严重性或发病率的方法，所述方法包括将治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞，或其细胞裂解物或它们的组合施用于有此需要的受试者。优选地，其中所述方法包括施用治疗有效量的经杀死的和/或灭活的幽门螺旋杆菌细胞。

95、在另一个实例中，本发明提供了中断或减缓或阻止或预防在受试者中的特应性行进或特应性的进展的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

96、在另一个实例中，本发明提供了延迟或预防或中断或减缓受试者中的一种或多种变应性状况的发作的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

97、在另一个实例中，本发明提供了在受试者中延迟或预防或中断或减缓变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣，气道阻力，气道限制，肺部炎症，食物变态反应，或哮喘中的一种或多种的发作的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

98、在另一个实例中，本发明提供了延缓或防止或中断或减慢在受试者响应变应原的气道阻力的发作的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

99、在另一个实例中，本发明提供了延缓或防止或中断或减慢在受试者中响应变应原的肺部炎症的发作的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

100、在另一个实例中，本发明提供了延缓或防止或中断或减慢响应变应原的细胞对受试者的肺的浸润的方法，所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

101、在另一个实例中，本发明提供了延迟或预防或中断或减缓变应性状况在受试者中发作的方法，其中所述变应性状况的特征在于变应原特异性ige抗体升高的血清水平和/或一种或多种的炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或受试者的肺中的细胞浸润物的升高的水平，且其中所述方法包括将根据本文描述的任何实例的组合物施用于受试者。

102、优选地，在根据本文描述的任何实例的方法中，在不存在佐剂的情况下，施用幽门螺旋杆菌，或裂解物或组合物，且其中组合物不包含佐剂。

103、在根据本文描述的任何实例的方法的一个实例中，组合物或灭活的或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞和/或其裂解物通过口服途径(即用于受试者摄取)和/或通过吸入(inhumation)施用于受试者。

104、在在根据本文描述的任何方法的一个实例中，将组合物或灭活的或经杀死的幽门螺旋杆菌细胞和/或其裂解物施用(例如，通过食用)于婴儿，如不具有发育的淋巴样结构的婴儿和/或其中的婴儿年龄在0岁至约5岁。例如，婴儿的年龄在0岁至约5岁，或在0至约4岁，或在0至约3岁，或在0至约2岁，或在0至约1岁。在一个实例中，婴儿的年龄是在0至约2岁。在另一个实例中，婴儿的年龄在约4个月到约12个月或约4个月至约18个月或约4个月至约24个月。在另一个实例中，婴儿小于6个月龄。

105、在另一个实例中，在根据本文描述的任何实例的方法中，将组合物或灭活的或经杀死的的幽门螺旋杆菌细胞和/或其裂解物施用(例如，通过食用)于年龄小于约5岁的儿童和/或青少年和/或成年人。

106、在另一个实例中，根据本文描述的任何实例的方法包括将组合物或灭活的或经杀死的的幽门螺旋杆菌细胞和/或其裂解物重复施用于受试者。在一个实例中，将组合物或灭活的或经杀死的的幽门螺旋杆菌细胞和/或其裂解物每周一次，或每周两次，或每周三次，或每周4次，或每周5次，或每周6次，或每周7次，或每周7次以上，或每天多于两次施用于受试者。

107、在一个这样的实例中，根据本文描述的任何实例的方法包括施用一剂组合物，其包含一定范围中的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量。在一个这样的实例中，根据本文描述的本发明的方法包括施用每日剂量的组合物，其中，所述每日剂量的组合物包含一定范围中的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量，所述范围对应于约102细胞至约1014细胞，或约103个细胞到约1013细胞，或约104个细胞至约1013细胞，或约105个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1013细胞，或约106个细胞到约1012细胞，或约107个细胞到约1011细胞，或约108个细胞至约1010个细胞，或约109细胞到约1010个细胞。例如，每日剂量的组合物包含对应于约108个细胞，或约109个细胞，或约1010个细胞的幽门螺旋杆菌细菌或其裂解物的量。

108、在一个实例中，根据本文描述的任何实例的方法包括在至少约2周，或至少约4周，或至少约6周或至少约8周或至少约10周，或至少约11周或至少约12周或至少约13周，至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周，或至少约20周，或至少约21周或至少约22周，或至少约23周，或至少约24周，或至少约25周，或至少约6个月，或至少约一年或一年以上的时段里，优选地，在至少约13周或至少约3个月的时间段中施用每日剂量的幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物。

109、在根据本文描述的任何实例的本发明的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进青少年受试者中的免疫系统的平衡发育。

110、在根据本文描述的任何实例的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进受试者中的适应性免疫的获得。

111、在根据本文描述的任何实例的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进受试者中的先天性/适应性免疫的获得。

112、在根据本文描述的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进或增强cd1d受体激活和/或cd4阴性和cd8阴性天然杀伤(nk)细胞。

113、在根据本文描述的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进或增强γδt-细胞活化。

114、在根据本文描述的本发明的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进或增强粘膜免疫，其涉及免疫识别和呈递至抗原呈递细胞(apc)。

115、在根据本文描述的任何实例的方法的另一个实例中，幽门螺旋杆菌或裂解物或组合物的施用促进针对一个或多个变应原的平衡的th1/th2免疫应答。

116、在根据本文描述的方法的另一个实例中，受试者对于湿疹是无症状的或对于变态反应是无症状的，或对于哮喘是无症状的，并且其中所述方法防止湿疹和/或变态反应和/或哮喘在受试者中的随后发作，例如在所述受试者暴露于变应原后。在一个这样的实例中，该方法包括将分离的且灭活的幽门螺旋杆菌施用于青少年受试者，以防止在婴儿中的湿疹或在以后的生活中湿疹或变态反应的后续发作。备选地，该方法包括将分离的且灭活的幽门螺旋杆菌施用于青少年或成人受试者以防止受试者中的湿疹或受试者的以后生活中变态反应或哮喘的后续发作。然而，湿疹和/或变态反应和/或哮喘的后续发作可以在尚未施用幽门螺旋杆菌或组合物的未处理受试者中通过使未处理受试者暴露于变应原可诱导。例如，变应原是环境变应原，花粉变应原，尘螨变应原，动物变应原，或化学变应原。

117、在根据本文描述的方法的另一个实例中，受试者先前已患有变应性湿疹，哮喘或变态反应的一次或多次发生，并且其中所述方法防止随后的攻击(attack)或可以降低在受试者中随后的攻击的严重性。在一个这样的实例中，该方法包括将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或其细胞裂解物或它们的组合施用于先前已经患变应性湿疹和/或变态反应和/或哮喘的青少年或成人受试者，由此防止后续的攻击，或者减少后续攻击的严重性，任选地防止或减缓在受试者中的进一步特应性行进。备选地，该方法包括将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或其细胞裂解物或它们的组合施用于先前已经患变应性湿疹和/或变态反应和/或哮喘的青少年或成人受试者，由此防止后续的攻击，或者减少后续攻击的严重性，任选地防止或减缓在受试者中的进一步特应性行进。然而，湿疹和/或变态反应和/或哮喘的后续发作可以在尚未施用幽门螺旋杆菌或组合物的未处理受试者中通过使未处理受试者暴露于变应原可诱导。例如，变应原是环境变应原，花粉变应原，尘螨变应原，动物变应原，或化学变应原。

118、在根据本文描述的方法的另一个实例中，将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或其细胞裂解物或它们的组合施用于受试者减少了变应性免疫应答在受试者群体中的发病率。

119、在根据本文描述的方法的另一个实例中，将灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，例如，分离的灭活和/或经杀死的幽门螺旋杆菌或其细胞裂解物或它们的组合施用于受试者，降低了群体中当他们是幼年时被治疗的青少年和/或成年成员中的变应性免疫应答的发病率(reduces the incidence of allergic immune responses in adolescent and/oradult members of the population treated when they were juveniles)。

120、在一些实施方案中，哺乳动物是未处理哺乳动物(naive mammal)。因此，在又一个实例中，本发明提供了在处于发展成变态反应的风险的在免疫学上未处理的哺乳动物中预防所述变态反应的方法，所述方法包括以下步骤：(i)鉴定处于发展成变态反应的风险的哺乳动物；(ii)对所述哺乳动物施用包含分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体的组合物，其中所述幽门螺旋杆菌细胞是被杀死的或不能定殖所述哺乳动物的粘膜，和(iii)允许经过足够的时间以使变态反应能够形成。

121、在又一个实例中，本发明提供了在哺乳动物中治疗变态反应的方法，其包括对所述哺乳动物施用有效量的组合物的步骤，所述组合物包含分离的幽门螺旋杆菌细胞，其细胞裂解物或它们的组合和药学可接受载体，其中所述幽门螺旋杆菌细胞是被杀死的或不能定殖所述哺乳动物的粘膜，其中所述组合物在施用后，提供了针对所述变态反应的保护性免疫。

122、哺乳动物或受试者包括狗，猫，家畜动物，灵长类动物或马。在一些实施方案中，哺乳动物或受试者是人类受试者。优选地，人类受试者低于约5岁龄。更优选，人类受试者低于2岁龄。

123、在一个实例中，本发明提供了用于治疗和/或预防在哺乳动物中的变态反应的试剂盒，其包含(i)根据本文任何实例的组合物和(ii)用于根据本文任何实例的方法中的说明书。

124、本发明还明确地延伸到用于治疗和/或预防在受试者中的变态反应的试剂盒，所述试剂盒包含(i)根据本文任何实例描述的灭活的和/或经杀死的幽门螺旋杆菌，或裂解物或组合物，和任选地(ii)用于根据本文任一个实例的方法或用途中的说明书。例如，试剂盒用于预防或减弱在受试者(如哮喘受试者)暴露于变应原后，在受试者的肺中的气道高反应性。备选地或另外地，试剂盒用于预防或减弱在哮喘受试者暴露于变应原后，在所述受试者的肺中的气道阻力或气道高反应性。备选地或另外地，试剂盒用于预防受试者对变应原的变应性免疫应答或降低受试者对变应原的变应性免疫应答的严重性或发病率。备选地或另外地，试剂盒用于中断或减缓或阻止或预防在受试者中的特应性行进或特应性行进的进展。备选地或另外地，试剂盒用于延迟或预防或中断或减缓一种或多种变应性状况在受试者中的发作，例如其中所述一种或多种状况的特征在于变应原特异性ige抗体的升高的血清水平和/或一种或多种的炎性细胞因子在细支气管肺泡灌洗(bal)中升高的水平和/或受试者的肺中的细胞浸润物的升高的水平。备选地或另外地，试剂盒用于延迟或预防或中断或减缓变应性湿疹，荨麻疹，风疹，鼻炎，哮鸣，气道阻力，气道限制，肺部炎症，食物变态反应，或哮喘中的一种或多种在受试者中的发作。备选地或另外地，试剂盒用于延缓或防止或中断或减慢受试者在对变应原的应答中气道阻力和/或肺部炎症的发作。备选地或另外地，试剂盒用于延缓或防止或中断或减慢受试者在对变应原的应答中细胞浸润到肺中。

125、在又一个实例中，本发明提供产生幽门螺旋杆菌菌株的方法，所述幽门螺旋杆菌菌株能够提供针对变态反应的保护性免疫，所述方法包括以下步骤：

126、(a)提供分离的幽门螺旋杆菌细胞，其是

127、(i)不能定殖哺乳动物的粘膜和/或

128、(ii)caga负(caga-)和任选地vaca基因的产毒素性s1和m1等位基因阳性；

129、(b)任选地通过动物宿主传代所述幽门螺旋杆菌细胞；和

130、(c)任选地灭活或杀死所述幽门螺旋杆菌细胞。

131、除非上下文另有要求或特别相反指出，本文以单数整体，步骤或元素记述的本发明的整体，步骤或元素明确地涵盖记述的整体，步骤或元素的单数和复数两种形式。

132、本文所用的术语“源自”应被视为表明可以从特定来源获得规定的整体，但不一定直接从该来源获得。

133、在整个说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”，或变型如“包括”，将被理解为暗示包括所述步骤或元素或整体或一组步骤或元素或整体但不排除任何其他步骤或元素或整体或一组元素或整体。

134、在整个说明书中，除非明确另有叙述或者上下文另有要求，提到单个步骤，物质组成，一组步骤或一组物质组成应视为涵盖那些步骤，物质组成，一组步骤或一组物质组成中的一个或复数个(即一个或多个)。因此，除非上下文另有明确说明，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”，“一个/种”和“该/所述”包括复数指代物。例如，提到“细菌”包括复数个这样的细菌，并且提到“变应原”指提到一种或多种变应原。

135、除非另有明确说明，按照实际情形将本文所述的每个实例应用于每一个其他实例。

136、本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些变型和修改，本文描述的发明易于进行其他变型和修改。应当理解，本发明包括所有这些变型和修改。本发明还包括在本说明书中单独或共同提及的或指出的全部步骤，特征，组合物和化合物，以及所述步骤或特征的任何和所有组合或任何两个或多个。

137、本发明并不限于由本文所描述的具体实施例的范围，所述实施例仅用于示例的目的。功能等同的产品，组合物和方法明确地在如本文所述的本发明的范围内。

138、将本文引用的所有出版物、专利和专利申请(无论在前或在后)以其整体并入本文作为参考。然而，为了描述并公开出版物中报告并且可能结合本发明使用的方案，试剂和载体，引用本文中提及的出版物。本文中的任何内容不应解释为凭借在先发明，本发明没有资格早于此类公开。