CDK8和CDK19的抑制剂

本发明涉及根据式i的化合物及其作为cdk8和/或cdk19抑制剂的用途。

背景技术：

1、cdk8及其同源物cdk19(统称为“介体激酶”)是细胞周期蛋白依赖性激酶，其被认为是细胞稳态和发育程序化中的关键变阻器。cdk8和cdk19以互斥方式整合为4-蛋白复合物(称为介导激酶模块)的一部分。这个模块可逆地与介体(一种调节rna聚合酶ii介导的基因表达的26亚基蛋白复合物)缔合。作为这种复合物的一部分，介体激酶涉及多种过程如发育信号传导、代谢稳态以及先天免疫。近年来，包括cdk8/19在内的介体激酶模块蛋白的失调涉及不同人类疾病并且特别是癌症的发展。

技术实现思路

1、根据本发明的一个方面，提供了一种根据式i的化合物，或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

2、

3、其中：

4、r1至r4各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基和任选取代的氨基；

5、r5和r6各自独立地选自：

6、氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

7、-co-(l)n-(任选取代的烷基)、-co-(l)n-(任选取代的环烷基)、-co-(l)n-(任选取代的杂环基)、-co-(l)n-(任选取代的烷氧基)、-co-(l)n-(任选取代的芳基)、-co-(l)n-(任选取代的杂芳基)、-co-(l)n-(任选取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任选取代的氨基),

8、其中各个l独立地选自任选取代的亚烷基、(o-亚烷基)w、任选取代的亚杂芳基、o和nh,

9、n选自0、1和2，并且

10、w选自1、2和3；以及

11、-so2-(任选取代的烷基)、-so2-(任选取代的环烷基)、-so2-(任选取代的杂环基)、-so2-(任选取代的烷氧基)、-so2-任选取代的芳基)、-so2-(任选取代的杂芳基)和-so2-任选取代的氨基)；

12、附带条件是，该化合物不是以下中的任一个：

13、

14、优选地，r1至r4各自独立地选自氢和卤素，优选氢和氟。

15、优选地，r1是氢。

16、优选地，r2是氢或卤素，优选氢或氟。

17、优选地，r3是氢。

18、优选地，r4是氢。

19、优选地，r5和r6各自独立地选自氢、任选取代的烷基、-co-(l)n-(任选取代的烷基)、-co-(l)n-(任选取代的杂环基)、-co-(l)n-(任选取代的杂芳基)、-co-(l)n-(任选取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任选取代的氨基)。

20、优选地，r5是氢。

21、优选地，r6选自任选取代的烷基、-co-(任选取代的烷基)、-co-(l)n-(任选取代的杂环基)、-co-(任选取代的杂芳基)、-co-(l)n-(任选取代的杂芳基)、-co-(l)n-(任选取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任选取代的氨基)。

22、优选地，r6选自：

23、任选取代的c1-c12烷基；

24、-co-(任选取代的c1-c12烷基)；

25、-co-(l)n-(任选取代的氮杂环丁烯基)、-co-(l)n-(任选取代的氧杂环丁烷基)、-co-(l)n-(任选取代的四氢呋喃基)、-co-(l)n-(任选取代的吡喃基)、-co-(l)n-(任选取代的哌啶基)、-co-(l)n-(任选取代的哌嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的吡咯烷基)、-co-(l)n-(任选取代的咪唑烷基)、-co-(l)n-(任选取代的咪唑啉基)、-co-(l)n-(任选取代的二氢吲哚基)、-co-(l)n-(任选取代的异二氢吲哚基)、-co-(l)n-(任选取代的奎宁环基)、-co-(l)n-(任选取代的吗啉基)、-co-(l)n-(任选取代的异色满基)、-co-(l)n-(任选取代的色满基)、-co-(l)n-(任选取代的吡唑烷基)、-co-(l)n-(任选取代的吡唑啉基)、-co-(l)n-(任选取代的特窗酰基(tetronoyl))和-co-(l)n-(任选取代的特窗氨酰基(tetramoyl))；

26、-co-(任选取代的噻吩基)、-co-(任选取代的苯并[b]噻吩基)、-co-(任选取代的萘并[2,3-b]噻吩基)、-co-(任选取代的噻蒽基)、-co-(任选取代的呋喃基)、-co-(任选取代的苯并呋喃基)、-co-(任选取代的异苯并呋喃基)、-co-(任选取代的色烯基)、-co-(任选取代的呫吨基)、-co-(任选取代的噻吩噁基(phenoxanthiinyl))、-co-(任选取代的吡咯基)、-co-(任选取代的咪唑基)、-co-(任选取代的吡唑基)、-co-(任选取代的三唑基)、-co-(任选取代的四唑基)、-co-(任选取代的吡啶基)、-co-(任选取代的吡嗪基)、-co-(任选取代的嘧啶基)、-co-(任选取代的哒嗪基)、-co-(任选取代的三嗪基)、-co-(任选取代的四嗪基)、-co-(任选取代的吲嗪基)、-co-(任选取代的异吲哚基)、-co-(任选取代的3h-吲哚基)、-co-(任选取代的吲哚基)、-co-(任选取代的吲唑基)、-co-(任选取代的嘌呤基)、-co-(任选取代的4h-喹嗪基)、-co-(任选取代的异喹啉基)、-co-(任选取代的喹啉基)、-co-(任选取代的酞嗪基)、-co-(任选取代的萘啶基)、-co-(任选取代的喹唑啉基)、-co-(任选取代的噌啉基)、-co-(任选取代的蝶啶基)、-co-(任选取代的咔唑基)、-co-(任选取代的β-咔啉基)、-co-(任选取代的菲啶基)、-co-(任选取代的吖啶基)、-co-(任选取代的萘嵌间二氮杂苯基啶基)、-co-(任选取代的菲咯啉基)、-co-(任选取代的吩嗪基)、-co-(任选取代的异噻唑基)、-co-(任选取代的吩噻嗪基)、-co-(任选取代的异噁唑基)、-co-(任选取代的呋咱基)、-co-(任选取代的吩噁嗪基)、-co-(任选取代的吡唑并[1,5-α]嘧啶基)、-co-(任选取代的1,2-苯并异噁唑-3-基)、-co-(任选取代的苯并咪唑基)、-co-(任选取代的2-羟吲哚基)和-co-(任选取代的2-氧代苯并咪唑基)；

27、-co-(l)n-(任选取代的噻吩基)、-co-(l)n-(任选取代的苯并[b]噻吩基)、-co-(l)n-(任选取代的萘并[2,3-b]噻吩基)、-co-(l)n-(任选取代的噻蒽基)、-co-(l)n-(任选取代的呋喃基)、-co-(l)n-(任选取代的苯并呋喃基)、-co-(l)n-(任选取代的异苯并呋喃基)、-co-(l)n-(任选取代的色烯基)、-co-(l)n-(任选取代的呫吨基)、-co-(l)n-(任选取代的噻吩噁基)、-co-(l)n-(任选取代的吡咯基)、-co-(l)n-(任选取代的咪唑基)、-co-(l)n-(任选取代的吡唑基)、-co-(l)n-(任选取代的三唑基)、-co-(l)n-(任选取代的四唑基)、-co-(l)n-(任选取代的吡啶基)、-co-(l)n-(任选取代的吡嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的嘧啶基)、-co-(l)n-(任选取代的哒嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的三嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的四嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的吲嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的异吲哚基)、-co-(l)n-(任选取代的3h-吲哚基)、-co-(l)n-(任选取代的吲哚基)、-co-(l)n-(任选取代的吲唑基)、-co-(l)n-(任选取代的嘌呤基)、-co-(l)n-(任选取代的4h-喹嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的异喹啉基)、-co-(l)n-(任选取代的喹啉基)、-co-(l)n-(任选取代的酞嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的萘啶基)、-co-(l)n-(任选取代的喹唑啉基)、-co-(l)n-(任选取代的噌啉基)、-co-(l)n-(任选取代的蝶啶基)、-co-(l)n-(任选取代的咔唑基)、-co-(l)n-(任选取代的β-咔啉基)、-co-(l)n-(任选取代的菲啶基)、-co-(l)n-(任选取代的吖啶基)、-co-(l)n-(任选取代的萘嵌间二氮杂苯基)、-co-(l)n-(任选取代的菲咯啉基)、-co-(l)n-(任选取代的吩嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的异噻唑基)、-co-(l)n-(任选取代的吩噻嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的异噁唑基)、-co-(l)n-(任选取代的呋咱基)、-co-(l)n-(任选取代的吩噁嗪基)、-co-(l)n-(任选取代的吡唑并[1,5-α]嘧啶基)、-co-(l)n-(任选取代的1,2-苯并异噁唑-3-基)、-co-(l)n-(任选取代的苯并咪唑基)、-co-(l)n-(任选取代的2-羟吲哚基)和-co-(l)n-(任选取代的2-氧代苯并咪唑基)；

28、-co-(l)n-(二(c1-c12烷基)氨基)；以及

29、-co-(l)n-co-(二(c1-c12烷基)氨基)。

30、优选地，r6选自：

31、任选取代的c1-c6烷基；

32、-co-(任选取代的c1-c6烷基)；

33、-co-(l)n-(任选取代的氧杂环丁烷基)；

34、-co-(任选取代的咪唑基)；

35、-co-(l)n-(任选取代的吡嗪基)；

36、-co-(l)n-(任选取代的嘧啶基)；

37、-co-(l)n-(二(c1-c6烷基)氨基)；以及

38、-co-(l)n-co-(二(c1-c6烷基)氨基)。

39、优选地，r6选自：

40、任选取代的c1-c4烷基；

41、-co-(任选取代的c1-c4烷基)；

42、-co-(l)n-(任选取代的氧杂环丁烷基)，其中该氧杂环丁烷基基团具有以下结构：

43、

44、其中*表示与co或(l)n的连接点，并且r’如果存在时表示一个或多个任选的取代基；

45、-co-(任选取代的咪唑基)，其中该咪唑基基团具有以下结构：

46、

47、其中*表示与co的连接点，并且r’如果存在时表示一个或多个任选的取代基；

48、-co-(l)n-(任选取代的吡嗪基)，其中该吡嗪基基团具有以下结构：

49、

50、其中*表示与co或(l)n的连接点，并且r’如果存在时表示一个或多个任选的取代基；

51、-co-(l)n-(任选取代的嘧啶基)，其中该嘧啶基基团具有以下结构：

52、

53、其中*表示与co或(l)n的连接点，并且r’如果存在时表示一个或多个任选的取代基；

54、-co-(l)n-(二(c1-c4烷基)氨基)；以及

55、-co-(l)n-co-(二(c1-c4烷基)氨基)。

56、优选地，各个l独立地选自任选取代的亚烷基和任选取代的亚杂芳基。

57、优选地，各个l独立地选自任选取代的c1-c12亚烷基和任选取代的亚咪唑基。

58、优选地，n为0或2。

59、优选地，n为0。

60、优选地，(l)n是(任选取代的亚杂芳基)-(任选取代的亚烷基)。

61、优选地，(l)n选自：(任选取代的亚噻吩基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚苯并[b]噻吩基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚萘并[2,3-b]噻吩基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚噻蒽基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚呋喃基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚苯并呋喃基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚异苯并呋喃基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚色烯基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚呫吨基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚噻吩噁基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吡咯基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚咪唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吡唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚三唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚四唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吡啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吡嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚嘧啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚哒嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚三嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚四嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吲嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚异吲哚基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚3h-吲哚基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吲哚基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吲唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚嘌呤基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚4h-喹嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚异喹啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚喹啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚酞嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚萘啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚喹唑啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚噌啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚蝶啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚咔唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚β-咔啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚菲啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吖啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚萘嵌间二氮杂苯基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚菲咯啉基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吩嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚异噻唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吩噻嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚异噁唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚呋咱基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吩噁嗪基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚吡唑并[1,5-α]嘧啶基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的1,2-苯并异噁唑-3-亚基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚苯并咪唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)、(任选取代的亚2-羟吲哚基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)和(任选取代的亚2-氧代苯并咪唑基)-(任选取代的c1-c12亚烷基)。

62、优选地，(l)n是(任选取代的亚咪唑基)-(任选取代的c1-c6亚烷基)。

63、优选地，(l)n选自：

64、

65、其中**表示与左侧co基团的连接点，并且***表示与所述任选取代的烷基基团、任选取代的环烷基基团、任选取代的杂环基基团、任选取代的烷氧基基团、任选取代的芳基基团、任选取代的杂芳基基团、任选取代的氨基基团或co-(任选取代的氨基)基团的连接点。

66、优选地，所述化合物选自化合物1至10：

67、

68、优选地，所述化合物是化合物11：

69、

70、优选地，所述化合物不是以下中的任一个：

71、

72、根据本发明的另一个方面，提供了一种组合物，该组合物包含根据式i的化合物或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药用载体或赋形剂：

73、

74、其中r1至r6如本文中所定义。

75、根据本发明的另一个方面，提供了一种剂型，其包含如本文所定义的组合物。

76、根据本发明的另一个方面，提供了根据式i的化合物，或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

77、

78、其中r1至r6如本文中所定义；或如本文中所定义的组合物；或如本文中所定义的剂型；其用于治疗由cdk8和/或cdk19调节的疾病。

79、优选地，由cdk8和/或cdk19调节的疾病是癌症。

80、优选地，所述癌症选自白血病(例如急性髓性白血病)、膀胱癌(例如膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌、皮肤癌(例如皮肤黑素瘤)、食道癌(例如食道鳞状细胞癌)、胶质母细胞瘤、头颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、肾癌(例如肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌)、肝癌(例如肝细胞癌)、脑癌(例如低级别胶质瘤)、肺癌(例如肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、卵巢癌、胰腺癌(例如胰腺导管腺癌)、肾上腺癌(例如嗜铬细胞瘤)、副神经节瘤、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直肠癌(例如直肠腺癌)、肉瘤、胃癌(例如胃腺癌)、睾丸癌(例如睾丸生殖细胞肿瘤)、甲状腺癌(例如甲状腺腺癌)和子宫癌(例如子宫体子宫内膜癌)。

81、根据本发明的另一个方面，提供了：一种根据式i的化合物或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

82、

83、其中r1至r6如本文中所定义；或一种如本文中所定义的组合物；或一种如本文中所定义的剂型；在制造药物中的用途，所述药物用于治疗由cdk8和/或cdk19调节的疾病，优选其中所述疾病如本文中所定义。

84、根据本发明的另一个方面，提供了：一种在有需要的患者中治疗由cdk8和/或cdk19调节的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据式i的化合物或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

85、

86、其中r1至r6如本文中所定义；或如本文中所定义的组合物；或如本文中所定义的剂型；优选地其中所述疾病如本文中所定义。

87、根据本发明的另一个方面，提供了：一种试剂盒，所述试剂盒包括根据式i的化合物或者其药用盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

88、

89、其中r1至r6如本文中所定义；或如本文中所定义的组合物；或如本文中所定义的剂型；以及在治疗由cdk8和/或cdk19调节的疾病中使用所述化合物、组合物或剂型的说明书，优选地其中所述疾病如本文中所定义。