一种双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的分析方法及其应用与流程

本发明属于分析化学，具体涉及一种双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的分析方法。

背景技术：

1、双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦作为富电子的有机膦类化合物，在有机合成和医药领域都展现了广泛的应用潜力。该物质在有机合成中可用作化学合成原料，其结构中的氮膦键在强亲核试剂的进攻下可以发生亲核取代反应，这种反应性质为其在有机合成中的应用提供了可能性，尤其是在亚磷酰化核苷酸的合成中有广泛的应用。

2、双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的纯度和杂质是其下游产品的严控指标，尤其是在医药中间体的合成中，要求更为严格。因此，对于双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的监控反应和成品简单、快捷、准确的分析方法尤为重要。

3、目前，一般都采用核磁的分析手段，其只能检测双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的纯度。此外，核磁仪器贵，维护费贵，而且也做不到对各个杂质的定性，定量研究，以及对反应过程的监控。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的分析方法，所述分析方法为气相色谱（gc）或气相色谱-质谱联用（gc-ms）分析方法。该方法能够将双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦和其相关的杂质一次性分开检出，并结合气相色谱质谱法对各杂质进行剖析定性。该分析方法操作简单、分析时间短，可将双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦与杂质有效分离，检测效率高。可以同时满足反应过程的监控，杂质控制和成品品质的检测。

2、双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦具有如下所示的结构：

3、。

4、根据本发明的一个方面，提供了一种双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的分析方法，所述分析方法包括使用气相色谱或气相色谱-质谱联用对含有双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的待测样品进行检测，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用采用的色谱柱为甲基聚硅氧烷色谱柱。

5、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：色谱柱为中等极性的甲基聚硅氧烷色谱柱。

6、在一些实施方式中，色谱柱为中等极性50%苯基-甲基聚硅氧烷色谱柱。

7、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：采用梯度升温的方式进行升温。

8、在一些实施方式中，所述梯度升温包括：初始温度38-42℃，保持时间4-6min；升温速率：8-12℃/min，终温：275-285 ℃，保持时间10-14min。

9、在一些实施方式中，所述梯度升温包括：初始温度40℃，保持时间5min；升温速率：10℃/min，终温：280 ℃，保持时间12min。

10、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：进样口温度为275-285℃，优选为280℃。

11、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：检测器温度为295-305℃，优选为300℃。

12、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：进样口温度柱温280℃；柱温：初始温度40℃，保持时间5min；升温速率：10℃/min，终温：280 ℃，保持时间12min.。运行41min；检测器温度300℃。

13、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：柱流量为0.8-1.2ml/min，优选为1.0ml/min。

14、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：空气流量为390-410ml/min，优选为400ml/min。

15、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：氢气流量为38-42ml/min，优选为40ml/min。

16、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：尾吹流量为23-27ml/min，优选为25ml/min。

17、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：进样方式为分流进样。

18、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：采用分流单自动进样器进样。

19、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：分流比（8-12）：1，优选为10：1。

20、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：柱流量为1.0ml/min；空气流量为400ml/min；氢气流量为40ml/min；尾吹流量为25ml/min。分流进样，分流比为10：1。

21、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：进样量为0.8-1.2μl，优选为1.0μl。

22、在一些实施方式中，所述气相色谱或气相色谱-质谱联用的条件包括：分流单自动进样器进样，1.0μl。

23、在一些实施方式中，所述气相色谱条件包括：色谱柱为中等极性db-17，50%苯基-甲基聚硅氧烷色谱柱，或其他同性能的色谱柱。

24、在一些具体实施方式中，所述气相色谱采用中等极性db-17，30m×0.32mm×0.25µm，50%-苯基-甲基聚硅氧烷毛细管色谱。

25、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用的条件包括：气相色谱-质谱联用的条件包括：色谱柱为sh-i-ms cap.column毛细管色谱柱，或其他同性能的色谱柱。

26、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用采用气相色谱-质谱联用的条件包括：色谱柱为sh-i-ms cap.column，30m×0.25mm×0.25µm，毛细管色谱柱。

27、在一些具体实施方式中，使用岛津gcms-qp2020nx，采用岛津sh-i-ms cap.column30m×0.25mm×0.25µm毛细管色谱柱，梯度升温的方法。可以有效分离主峰和杂质。仪器和色谱柱可以用同性能的代替。

28、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：电子轰击离子源，电离能量为65-75ev，优选为70ev。

29、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：离子源温度为240-260℃，优选为250℃。

30、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：接口温度为270-290℃，优选为280℃。

31、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：质核比为50-600。

32、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：电子轰击离子源，电离能量为70ev，离子源温度为250℃，接口温度为280℃，质核比为50-600。

33、在一些实施方式中，所述气相色谱-质谱联用中，质谱条件包括：采用分流进样的进样方式，优选地，采用分流单自动进样器进样。

34、在一些实施方式中，所述待测样品包括含有双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的产品或双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦的反应液。优选地，所述反应液是以3-羟基丙烯腈、二异丙胺、三氯化磷为原料制得。

35、在一些实施方式中，所述待测样品中包括双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦和杂质。

36、在一些实施方式中，所述待测样品中的溶剂包括溶剂二氯甲烷。

37、在一些实施方式中，所述杂质包括未反应完全的原料和/或副产物等。

38、在一些实施方式中，所述未反应完全的原料包括但不限于等。

39、在一些实施方式中，所述副产物包括但不限于、、、或等中的一种或多种。

40、在一些实施方式中，双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦反应过程监控的反应液和双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦产品可以用二氯甲烷做溶剂，配置成20000-30000ppm浓度的待测样品进行检测。

41、在一些实施方式中，所述方法还包括：根据检测获得的色谱图对所述待测样品进行分离或进行定性和/或定量分析。

42、在一些实施方式中，采用外标曲线法对双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦进行定量分析。

43、在一些实施方式中，所述定量分析的计算方式为面积百分比。

44、在另一些实施方式中，所述定量分析可以外标法准确定量双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦。外标法需要提前用双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的标品，做好标准曲线。

45、根据本发明的第二方面，提供了第一方面所述的方法在双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的生产控制和产品品质控制中的应用。

46、在一些实施方式中，所述方法用于分离包含双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦及其杂质，或用于定性和/或定量检测双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦。气相色谱-质谱联用主要是针对双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦的反应液中的杂质和双(二异丙基氨基)(2-氰乙氧基)膦产品中的杂质进行定性。对反应有利于控制关键性杂质的生成，对产品可以分析出关键杂质对下游产品的影响。从质谱图中可以分析所有杂质。有利于控制反应和对反应机理的深入研究。