与延长释放帕潘立酮可注射制剂相关的给药方案的制作方法

本发明涉及药物产品，并且涉及治疗需要用长效可注射棕榈酸帕潘立酮制剂治疗的精神病患者的方法。

背景技术：

1、抗精神病药物是治疗精神分裂症、分裂情感性障碍和精神分裂样障碍的主要药物。抗精神病药在1950年代中期首次推出。这些典型的或第一代药物通常在控制精神分裂症的阳性症状方面是有效的，但在缓和与该疾病相关的阴性症状或认知缺损方面是不太有效的。以利培酮(risperidone)和奥氮平(olanzapine)为代表的非典型抗精神病药或第二代药物在1990年代被开发出，并且通常以针对与精神分裂症相关的阳性和阴性症状的有效性为特征。

2、棕榈酸帕潘立酮是帕潘立酮(9-羟基-利培酮)的棕榈酸酯，帕潘立酮是一种单胺能拮抗剂，其表现出第二代非典型抗精神病药物的特征性多巴胺d2和血清素(5-羟色胺2a型)拮抗性。帕潘立酮(9-oh利培酮)是利培酮的主要活性代谢物。作为片剂制剂的延长释放(er)渗透控释口服递送(oros)帕潘立酮在美国(u.s.)销售用于治疗精神分裂症和维持效果。

3、棕榈酸帕潘立酮已被开发为长效、肌内(i.m.)、可注射的水性纳米悬浮液，用于治疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的相关疾病。由于极低的水溶性，帕潘立酮酯(诸如棕榈酸帕潘立酮)在肌内注射后缓慢溶解，然后水解成帕潘立酮并且在系统循环中可利用。

4、许多患有精神疾病的患者用可获得的口服抗精神病药物实现症状稳定性；然而，据估计至多75％难以依从于每日口服治疗方案，即依从性问题。依从性的问题经常导致症状恶化、次优的治疗反应、频繁的复发和再住院以及不能从康复和社会心理治疗中获益。每月一次棕榈酸帕潘立酮注射已被开发用来提供持续的帕潘立酮血浆浓度，这可极大地提高给药的顺从性。配制为水性纳米悬浮液的棕榈酸帕潘立酮描述于美国专利6,077,843号和6,555,544号中，该专利中的每一项专利以引用的方式并入本文。另外，用于治疗患者的棕榈酸帕潘立酮的给药方案公开于美国专利9,439,906号和10,143,693号中，该专利中的每一项专利以引用的方式引用并入本文。

5、棕榈酸帕潘立酮是通过肌内注射施用的非典型抗精神病药物。棕榈酸帕潘立酮的原始制剂是每月一次的抗精神病药，并且在许多国家被批准用于治疗成人的精神分裂症。每月一次的棕榈酸帕潘立酮的急性和持续功效和耐受概况已经在总计超过3800名患者的临床研究中得到证实。最初对棕榈酸帕潘立酮有症状急性恶化反应的患者继续接受每月一次的棕榈酸帕潘立酮治疗，与随机接受安慰剂的患者相比，导致复发风险降低了近4倍。后来开发的三个月制剂提供了实质上更长的给药间隔：每三个月施用一次注射。这种延长的给药间隔提供了比先前可获得的长效可注射制剂更少的不依从性机会的前景，因此降低了精神分裂症患者由于亚治疗血浆浓度而导致的复发风险以及其相关的负面后果。

6、帕潘立酮目前有3种制剂可用于治疗：口服延长释放制剂(延长释放[er]片剂；也称为延长释放[pr]片剂)以及两种长效可注射(lai)制剂(棕榈酸帕潘立酮一个月注射[invega或]和棕榈酸帕潘立酮三个月注射[invega或])。如本文所公开的，为了进一步改善依从性和便利性，正在开发预期每六个月施用一次的另一种棕榈酸帕潘立酮产品(棕榈酸帕潘立酮六个月注射)。

7、不定期服药的患者可遭受许多后果，最显著的是精神分裂症复发。对于口服抗精神病药，少至一天的用药间隙就会使再住院的风险加倍。这通常导致精神病合并症的恶化、失业、教育中断和家庭关系受损。生物学后果包括神经元的突触可塑性的丧失，尤其是在额叶中。功能性精神分裂症复发与突触神经元连接水平上的修剪相关联。总体上，这可通过脑灰质的广泛收缩以及伴随的脑室的扩大来放射学测量。这些变化在脑的ct/mri扫描中可见。随着每次连续复发，通常观察到脑的进一步进行性变化。目前还没有已知的精神分裂症治愈方法，唯一被证实的治疗该疾病的方法是长期施用抗精神病药物以及社会和行为干预。精神分裂症复发的最强预测指标是对抗精神病药物的依从性。

8、预期每六个月给予一次的棕榈酸帕潘立酮产品在患者记住正好在六个月时间点进入治疗方面提出了挑战。一个月的长度在28天-31天之间变化的事实进一步使这一点复杂化。因为注射预期由卫生保健专业人员给予，而不是自我施用，所以允许患者具有安排他们访问诊所和接受他们的注射的灵活性是重要的考虑因素。大多数其它抗精神病方案(口服和lai)通常在一个月周期内给予，并且患者返回诊所以补充他们的处方或注射。六个月给药间隔提出了确保顺从性的独特挑战。

9、患者有时也错过他们的药物剂量。因此，对于错过他们定期安排的药物剂量的患者，需要重新起始给药方案。

10、此外，重量增加在需要抗精神病药物的患者的治疗中是非常常见的现象。在患有精神分裂症或分裂情感性障碍或任何其它精神病性障碍的患者中用抗精神病药物的长期治疗期间，肥胖和其它心血管风险因子增加并且大多数负面影响患者的长期发病率和甚至死亡率。患有严重精神障碍的患者还面临由于治疗副作用(如重量增加)而导致的污名化和生活质量降低，尤其是处于其疾病早期阶段的年轻患者。避免或稳定重量增加可帮助那些患者维持他们的社会生活、减少污名和提高生活质量。对于需要长期症状保护的用利培酮或帕潘立酮治疗的患者而言，任何降低体重或稳定当前重量的潜力都是有益的。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，本公开提供了对有需要的患者施用棕榈酸帕潘立酮的方法，该患者已经施用第一剂量的棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液，该方法包括在施用第一剂量之后六个月时间之前的至多两周或之后至多三周将第二剂量的棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液施用于患者的三角肌或臀肌，在第一剂量和第二剂量之间没有插入棕榈酸帕潘立酮剂量。

2、在其它实施方案中，本公开提供了用于错过其定期安排的药物剂量的患者的重新起始给药方案，该方案取决于从患者最后剂量起所经过的时间。例如，本公开提供了对有需要的患者施用棕榈酸帕潘立酮的方法，该患者已经施用了第一剂量的第一棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第一悬浮液)，该方法包括在施用第一剂量的第一悬浮液之后超过六个月三周但在施用该第一剂量的第一悬浮液之后少于八个月的时间，在患者的三角肌中施用重新起始负荷剂量的第二棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第二悬浮液)；以及在施用重新起始负荷剂量的第二悬浮液之后约一个月(±7天)的时间，在患者的三角肌或臀肌中施用维持剂量的第一悬浮液。

3、其它重新起始方案包括对有需要的患者施用棕榈酸帕潘立酮，该患者已经施用了第一剂量的第一棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第一悬浮液)，其中该施用涉及在施用第一剂量的第一悬浮液后之后八个月至十一个月(包括十一个月)的时间，对患者的三角肌施用第二棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第二悬浮液)的156mg棕榈酸帕潘立酮的第一重新起始负荷剂量；在施用第二悬浮液的第一重新起始负荷剂量之后约第8天(±4天)，在患者的三角肌中施用第二悬浮液的156mg棕榈酸帕潘立酮的第二重新起始负荷剂量；以及在施用第二重新起始负荷剂量的第二悬浮液之后约一个月(±7天)，在患者的三角肌或臀肌中施用第一悬浮液的维持剂量的约1092mg至约1560mg棕榈酸帕潘立酮。

4、其它重新起始方案包括对有需要的患者施用棕榈酸帕潘立酮，该患者已经施用了第一剂量的第一棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第一悬浮液)，其中该施用涉及(1)在施用第一剂量的第一悬浮液之后超过十一个月的时间，在患者的三角肌中施用第二棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(第二悬浮液)的234mg棕榈酸帕潘立酮的第一重新起始负荷剂量；(2)在施用第二悬浮液的第一重新起始负荷剂量之后约第8天(±4天)，在患者的三角肌中施用第二悬浮液的156mg棕榈酸帕潘立酮的第二重新起始负荷剂量；(3)在施用第二重新起始负荷剂量之后约一个月(±7天)，在患者的三角肌或臀肌中施用第二悬浮液的39mg至约234mg棕榈酸帕潘立酮的第一重新起始维持剂量；(4)在施用第二悬浮液的第一重新起始维持剂量之后约一个月(±7天)，在患者的三角肌或臀肌中施用第二悬浮液的约39mg至约234mg棕榈酸帕潘立酮的第二重新起始维持剂量；(5)在施用第二悬浮液的第二重新起始维持剂量之后约一个月(±7天)，在患者的三角肌或臀肌中施用第二悬浮液的约39mg至约234mg棕榈酸帕潘立酮的第三重新起始维持剂量；以及(6)在施用第二悬浮液的第三重新起始维持剂量之后约一个月(±7天)，在患者的三角肌或臀肌中施用第一悬浮液的维持剂量的约1092mg至约1560mg棕榈酸帕潘立酮。可在第一悬浮液的维持剂量之前施用额外重新起始维持剂量(例如第四重新起始维持剂量、第五重新起始维持剂量等)。在某些实施方案中，棕榈酸帕潘立酮的重新起始维持剂量为约156mg至约234mg。

5、本公开还提供了稳定或降低患者的体重的方法，该患者已经以一个月间隔(pp1m)或三个月间隔(pp3m)用棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液治疗，该方法包括施用pp1m或pp3m的最后剂量，然后施用具有六个月给药间隔(pp6m)的棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液的初始剂量。

6、本公开还涉及一种包含具有六个月给药间隔(pp6m)的棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液的药物产品，其中该药物产品被包装，并且其中该包装包括标签，该标签将pp6m标识为在患者已经用一个月棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液(pp1m)充分治疗至少四个月或在至少一个3个月注射周期后用三个月棕榈酸帕潘立酮延长释放可注射悬浮液充分治疗之后用于治疗精神分裂症的批准药物产品。

7、本公开还涉及一种预填充注射器中的批准药物产品，其中该批准药物产品包含3.5ml体积中的1092mg棕榈酸帕潘立酮或5ml体积中的1560mg棕榈酸帕潘立酮的延长释放可注射悬浮液。

8、本公开提供了用于治疗有需要的患者的精神分裂症的方法，该方法包括以在用于批准药物产品的药物产品标签中和/或在本文所述的治疗方案中描述的量和方式施用包含pp6m的批准药物产品。

9、本公开还提供了销售包含pp6m的批准药物产品的方法，所述方法包括销售这种药物产品，其中这种药物产品的参考上市药物的药物产品标签包括在患者已经用pp1m充分治疗至少四个月或在至少一个3个月注射周期后用pp3m充分治疗之后用于治疗患有精神分裂症的患者的说明。

10、本公开还提供了许诺销售包含pp6m的药物产品的方法，所述方法包括许诺销售这种药物产品，其中这种药物产品的参考上市药物的药物产品标签包括在患者已经用pp1m充分治疗至少四个月或在至少一个3个月注射周期后用pp3m充分治疗之后用于治疗患有精神分裂症的患者的说明。