一种复方利多卡因乳膏的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种复方利多卡因乳膏。

背景技术：

1、复方利多卡因乳膏(compound lidocaine cream)，每g含利多卡因25mg与丙胺卡因25mg，最早由阿斯利康推出市场，1984年11月1日在瑞典上市，1990年7月20日在法国上市，2002年6月21日在中国内地进口，2015年3月进口注册证到期，2017年9月14日，阿斯利康将除了美国市场以外的权益，包括知识产权及相关工艺在内的权利，全部出售给了安沛国际(aspen)。

2、2019年8月28日，国家药品监督管理局(简称nmpa)关于发布《化学仿制药参比制剂目录(第二十三批)》的公示，根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》(2019年第25号)，为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，我中心组织遴选了第二十三批参比制剂(见附件)，现予以公示。公示期限：2019年8月28日～2019年9月10日(10个工作日)。

3、表1化学仿制药参比制剂目录(第二十三批)公示

4、

5、持证商为aspen pharma trading limited(安沛国际贸易有限公司)，欧盟上市复方利多卡因乳膏(compound lidocaine cream)，可以选择作为参比制剂。

6、从原研品emla的说明书，我们可知，原研品的成分包括利多卡因、丙胺卡因、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆、氢氧化钠和水组成。复方利丙双卡因乳膏在完整皮肤产生的皮肤镇痛的起效时间、深度和持续时间主要取决于用药的时间。为了产生临床操作如放置静脉插管和静脉缝合术足够的镇痛作用，利丙双卡因乳膏要在闭合敷料下应用至少1小时。为了提供临床操作如采集分层皮移植片足够的镇痛作用，利丙双卡因乳膏必须要在闭合敷料下应用至少2小时。应用1小时后出现满意的皮肤镇痛效果，2～3小时达到最大，除去乳膏后作用持续1～2小时。生殖器粘膜的吸收比应用于皮肤时更快，而且起效时间更短(5～10分钟)。利丙双卡因乳膏应用于女性生殖器粘膜5～10分钟后，对氩激光刺激(产生尖锐的刺痛)的有效镇痛平均持续时间为15～20分钟(个体差异在5～45分钟范围)。临床主要用于下列情况的皮层表面止痛：插针，如静脉注射导管或抽血前；表皮外科处置；生殖器粘膜，如表皮外科处置前或浸润麻醉前。该品种存在的缺点是临床应用中麻醉时间较长，起效较慢。

7、热感剂又称发热剂，所含成分主要有辣素、合成辣椒素、姜酮、香兰基丁醚等，其中以香兰基丁醚使用较广。热感剂可添加在化妆品中，使其对皮肤上产生强烈热感作用，促进血液循环、刺激皮下脂肪代谢、使得皮肤能快速产生温和持久的热感和舒适感，市场上销售的部分减肥产品、发热面膜、发热护手霜均含有不同种类的感热剂作为其成分，但是，在药品上暂未有应用的报道。

8、为了让复方利多卡因乳膏更快地起效，减少医生和患者的麻醉等待时间，我们在emla处方的基础上，加入了热感剂，设计了一种复方利多卡因乳膏的处方和制备工艺，这种复方利多卡因乳膏由药物活性成分、油相基质材料、热感剂、水相基质材料、ph调节剂和水组成，其质量比分别为(2.0～10.0)：(0.8～4.0)：(0.2～1.0)：(0.4～2.0)：(0.4～2.0)：(36.2～181.0)。

9、本发明的复方利多卡因乳膏包括以下工艺步骤制备：先把活性成分溶解在油相基质材料和热感剂中，再与调节好ph值的水相基质材料混合，高速均质乳化后，抽真空，充填封尾。

10、本发明制备的复方利多卡因乳膏处方在传统的乳膏制备方法基础上，增加了热感剂，可使皮肤上产生强烈热感，促进血液循环，使人体产生舒适感，起效更快，生物利用度更高，在临床应用方面缩短了麻醉时间，减少了医生和患者的手术等待时间，这也是本发明的创新之处。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种快速起效的复方利多卡因乳膏。

2、具体地，本发明的一种复方利多卡因乳膏，所述的复方利多卡因乳膏由活性成分、油相基质材料、热感剂、水相基质材料、ph调节剂和水组成。

3、进一步的，所述的活性成分由利多卡因和丙胺卡因组成，其质量比为1：1。

4、进一步的，所述的油相基质材料，选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯54氢化蓖麻油中的任一种，优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

5、进一步的，所述的热感剂，选自辣椒素、合成辣椒素、姜酮、兰香基丁醚中的任一种，优选兰香基丁醚。

6、进一步的，所述的水相基质材料选自carbopol 934nf polymer、carbopol 940nfpolymer、carbopol 941nf polymer、carbopol 971nf polymer、carbopol 974nf polymer、carbopol 980nf polymer等卡波姆聚合物中的任一种，优选carbopol974nf polymer。

7、进一步的，所述的ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的任一种，优选氢氧化钠。

8、进一步的，所述的活性成分、油相基质材料、热感剂、水相基质材料、ph调节剂和水的质量比为(2.0～10.0)：(0.8～4.0)：(0.2～1.0)：(0.4～2.0)：(0.4～2.0)：(36.2～181.0)。

9、一种制备复方利多卡因乳膏的方法，所述的复方利多卡因乳膏采用以下工艺步骤制备：

10、(1)水相基质材料溶液的制备

11、在室温条件下，称取纯化水置入真空乳化机中，启动搅拌桨，边以30rpm的转速搅拌，边加入水性基质材料，待水性基质材料均匀分散后，调节转速至3500rpm，持续搅拌直至水合完全，且无凝聚的团块。

12、(2)调ph值

13、称取适量的ph调节剂置于不锈钢锅，加入适量的纯化水，以30rpm的转速进行搅拌，直至完全溶解，将上述ph调节剂慢慢加入上述水性基质材料溶液中，搅拌半小时后，停止搅拌，测定ph值，直至其ph值应在9.2～9.6。

14、(3)含有活性成分的油相基质材料溶液的制备

15、称取热感剂，加入不锈钢锅，加热至约65℃，辅以约30rpm的转速搅拌直至完全溶解，再降温至约45℃；在上述不锈钢锅中加入油相基质材料，搅拌使其完全溶解并混合均匀；再在上述不锈钢锅中依次加入利多卡因和丙胺卡因，搅拌至目视完全溶解，再降温至约25℃。

16、(4)乳化

17、将含有活性成分的油相基质材料溶液加入到真空乳化机中，并以适量的纯化水清洗不锈钢锅，并将洗液一并加入真空乳化机，进行乳化，设定转速3500rpm进行乳化至少2小时。

18、(5)抽真空

19、以30rpm转速持续搅拌，同时，启动抽真空按钮，直至真空度至-0.06～0.08mpa。

20、(6)充填封尾

21、调整充填重量范围5～120g/支，精度为±0.1g，最高填充速度可达200支/分钟。

22、本发明制备的复方利多卡因乳膏处方在原研品的基础上，可使皮肤上产生强烈热感，促进血液循环，使人体产生舒适感，起效更快，生物利用度更高，在临床应用方面缩短了麻醉时间，减少了医生和患者的手术等待时间，这也是本发明的创新之处。

23、本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为在本发明的保护范围内，本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本技术实现要素：、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。