抗P-选择素抗体的用途的制作方法

本发明涉及抗p-选择素抗体或其结合片段在治疗骨髓纤维化(mf)中的用途。本发明还涉及药物组合，其包含a)p-选择素结合抗体(“抗p-选择素抗体”)和b)至少一种另外的治疗剂。

背景技术：

1、骨髓增殖性肿瘤(mpn)是一组独特且异质的血液病，其特征在于成熟髓样细胞的增殖和积累，包括骨髓纤维化(mf)、特发性血小板增多(et)和真性红细胞增多(pv)。重要的是，mf是费城染色体阴性(即，bcr-abl1阴性)骨髓增殖性肿瘤的最严重形式，其患病率估计为每100,000人口2.2例。骨髓纤维化(mf)可以表现为新发障碍(pmf)或由先前的pv或et(ppv-mf或pet-mf)演变而来。pv后mf的报告频率范围分别为在10年时的4.9％-6％和在15年时的6％-14％，并且et后mf的报告频率范围分别为在10年时的0.8％-4.9％和在15年时的4％-11％(s cerquozzi和a tefferi,blood cancer journal[血液癌症杂志](2015)5,e366)。

2、不管mf是从pv、et发展而来还是作为原发性障碍而产生，其特征在于与几种炎性细胞因子和促血管生成细胞因子的水平升高相关的克隆干细胞增殖，这导致骨髓基质反应，包括不同程度的网硬蛋白和/或胶原蛋白纤维化、骨硬化和血管生成、一定程度的巨核细胞异型性以及外周血涂片显示伴有不同程度循环祖细胞的成白红细胞增多型。异常的骨髓环境导致造血干细胞释放进入血液、髓外造血和这些部位的器官肿大。在临床上，mf的特征是进行性贫血、白血球减少或白细胞增多、血小板减少或血小板增多以及多器官髓外造血，其中最主要累及脾脏导致大量脾肿大、严重的全身症状、高代谢状态、恶病质和过早死亡。

3、大量细胞因子和生长因子受体利用非受体酪氨酸激酶，即janus激酶(jak)，将细胞外配体结合传递至细胞内应答中。例如，已知促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞单核细胞集落刺激因子通过利用jak2的受体传递信号。jak激活许多与增殖和存活有关的下游途径，包括stat(信号转导子和转录激活子，其是重要的潜在转录因子家族)。

4、目前已知骨髓纤维化是克隆性干细胞疾病，其特征在于分子(jak2v617f、mplw515l/k)和细胞遗传学(13q-、20q-)标志物(pikman y,lee bh,mercher t等人plosmed.[公共科学图书馆-医学]2006；3(7):e270；scott lm,tong w,levine rl等人n engl jmed.[新英格兰医学杂志]2007；356:459-468)。已在超过95％的pv患者以及约50％的et和pmf患者中鉴定了jak2v617f突变。此外，在临床前环境中，动物研究表明，这种突变可以导致mf样综合征。所述jak2v617f突变改变了jak2酪氨酸激酶，使其具有组成型活性。因此，红细胞增多、血小板增多和白细胞增多可以独立于生长因子调节而发展。即使在缺乏确认的jak2突变的患者中，检测到的stat激活也提示jak活性失调。实际上，无论jak2的突变状态如何，恶性细胞似乎保持其对jak激活细胞因子和/或生长因子的反应性；因此，它们可能会受益于jak的抑制。尽管几种jak抑制剂(包括鲁索替尼(商品名jakavi))已获批用于治疗mf，但它们仅在症状治疗中表现出效果。所述疾病的进展不会停止，并且最终患者可能过早死亡。

5、因此，在医学上迫切需要找到新的有效的治疗选择以促进骨髓纤维化的治疗。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供用于治疗骨髓纤维化的药物。本发明基于发明人的令人惊讶的发现，即抗p-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗(crizanlizumab)或其结合片段可用于治疗受试者的骨髓纤维化。

2、本发明还基于以下发现，即抗p-选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段与至少一种另外的治疗剂的组合可用于治疗受试者的骨髓纤维化。

技术特征：

1.一种抗p-选择素抗体或其结合片段，其用于治疗患者的骨髓纤维化(mf)。

2.根据权利要求1所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(pmf)、特发性血小板增多后骨髓纤维化(pet-mf)和真性红细胞增多后骨髓纤维化(ppv-mf)。

3.根据权利要求1或2所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化(pmf)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中中位生存时间增加至少3个月。

5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述患者对所述治疗完全应答。

6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述mf是新诊断的mf。

7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述p-选择素抗体或其结合片段与至少一种另外的活性剂组合施用。

8.根据权利要求7所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂是jak1/jak2抑制剂、jak2/flt3抑制剂、jak2v617f抑制剂、jak2抑制剂、jak1抑制剂或jak2/src抑制剂，例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐以5mg每天两次至25mg每天两次的量施用，例如5mg每天两次、10mg每天两次、15mg每天两次、20mg每天两次或25mg每天两次。

10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述p-选择素抗体或其结合片段是立赞利珠单抗或其结合片段。

11.根据权利要求10所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗以2.5mg/kg至20mg/kg的量施用，特别是以5mg/kg或7.5mg/kg的量施用。

12.根据权利要求10或11所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中每4周(+/-3天)施用立赞利珠单抗。

13.根据权利要求11或12所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗的前两个剂量间隔2周(+/-3天)提供，随后每4周(+/-3天)提供另外的剂量，其中每个剂量在2.5mg/kg至20mg/kg之间。

14.根据权利要求13所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中立赞利珠单抗的每个剂量以5mg/kg或7.5mg/kg的量施用。

15.根据权利要求7-14中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂选自由以下组成的组：hsp90抑制剂(例如，pu-h71、鲁奈司匹、加纳司匹)；hdac抑制剂(例如，帕比司他、吉诺司他、普诺司他、伏立诺他)；dna甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mtor抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；akt抑制剂(例如，mk-2206)；pi3k抑制剂(例如，布帕利司、达托利司)；hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉、萨里地吉、埃利莫地吉)；smo抑制剂(例如，索尼地吉、维莫地吉)；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗、血清淀粉样蛋白p或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗、辛妥珠单抗)；aurora-a激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替)；tnf-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他)；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普)；cyp3a4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及cyp2c9-cyp3a4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求7-14中任一项所述使用的抗p-选择素抗体或其结合片段，其中所述至少一种另外的活性剂是鲁索替尼或其药学上可接受的盐，并且其中所述至少一种额外另外的活性剂选自由以下组成的组：hdac抑制剂(例如，帕比司他、吉诺司他、普诺司他、伏立诺他)；dna甲基转移酶抑制剂(例如，5-氮杂胞苷、地西他滨)；mtor抑制剂(例如，雷帕霉素、依维莫司)；akt抑制剂(例如，mk-2206)；pi3k抑制剂(例如，布帕利司、达托利司)；hedgehog抑制剂(例如，格拉地吉、萨里地吉、埃利莫地吉)；smo抑制剂(例如，索尼地吉、维莫地吉)；抗纤维化剂，例如辛妥珠单抗、血清淀粉样蛋白p或单克隆抗体(例如，夫瑞利木单抗、辛妥珠单抗)；aurora-a激酶抑制剂(例如，dimetylfasudil、阿利舍替)；tnf-α调节剂(例如，达那唑)；免疫调节剂(例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺)；糖皮质激素(例如，泼尼松)；端粒酶抑制剂(例如，伊美司他)；抗贫血剂(例如，促红细胞生成刺激剂，如索特西普)；cyp3a4抑制剂(例如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮、泰利霉素)；以及cyp2c9-cyp3a4双重抑制剂(例如，氟康唑)；或在各自情况下，其药学上可接受的盐。

技术总结本发明涉及抗P‑选择素抗体或其结合片段、适当地是立赞利珠单抗或其结合片段在治疗骨髓纤维化(MF)中的用途。本发明还涉及药物组合，其包含a)抗P‑选择素抗体，和b)至少一种另外的治疗剂，优选为鲁索替尼或5其药学上可接受的盐。技术研发人员：安娜·丽塔·佛郎哥·米利亚乔,沙里宁·查图维迪,托马斯·雷蒂默斯基,汉斯·门森受保护的技术使用者：诺华股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/13