一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂及其制备方法与流程

本发明属于医药组合物及其制备，具体涉及一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂及其制备方法。

背景技术：

1、氯吡格雷(clopidogrel)是一种噻吩并吡啶类前体药物，本身无药物活性。口服经肠道吸收后，85％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物，其余15％经细胞色素p450两步氧化反应，生成含有巯基的活性代谢物，该代谢物才具有抗血小板作用。含巯基的活性代谢物可特异性、不可逆地和血小板p2y12受体结合，从而阻断二磷酸腺苷和受体的结合，阻断adp诱导的血小板聚集，抑制腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷浓度下降，发挥抗血小板作用。作为经典的拮抗p2y12受体的抗血小板药，它被广泛用于预防急性冠脉综合征(acs)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(pci)后支架内血栓的形成。

2、硫酸氢氯吡格雷片是sanofi和bristol－myers squibb联合开发的第二代p2y12受体抑制剂类抗血小板药物，1998年6月首次在美国批准上市，2001年在中国批准上市。氯吡格雷的常规剂量是每天75mg，对于acs患者可采用负荷剂量的方法，即首剂口服300mg，此后每天75mg维持。单剂量口服氯吡格雷75mg后，氯吡格雷的半衰期为6h，活性代谢产物的半衰期约为30min，患者口服3～7d内可达到稳态血药浓度。

3、2019年中国开展pci已经超过100万例且逐年上升，在pci手术前给予负荷剂量的氯吡格雷，可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者pci术后缺血。但目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂，口服起效速度慢，急需手术治疗的acs患者常面临错失最佳治疗时机的风险。此外，患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平，在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险。与口服剂型相比，直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效，还可以有效缩短停药后的药物作用时间，能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择。2015年首个静脉使用的抗血小板药物坎格瑞洛(cangrelor)上市，这是一种p2y12受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂，具有起效迅速、失效快、作用可逆等特点，有一定的临床优势。然而，由于可能引发临床出血并发症，坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服p2y12抑制剂患者的pci手术和口服治疗不便的患者，而治疗acs的效果还需要更多的临床研究支持。氯吡格雷作为目前应用最广泛的p2y12受体抑制剂，其注射剂的开发和应用极具临床意义。

4、但是氯吡格雷硫酸氢盐水溶液酸性强，直接使用时人体无法耐受，同时该盐的溶解度具有明显的ph依赖性，人体ph环境会导致药物的溶解度急剧下降产生晶体析出沉积，而且药物水溶液具有极强的刺激性，可导致静脉炎症发生的风险。因此，本发明拟将其制备成氯吡格雷纳米脂质体注射剂，以期满足当下紧迫的临床用药需求。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂，同时提供其制备方法是本发明的第二个发明目的。本发明通过将其制备成脂质体注射剂，将氯吡格雷游离碱包裹在油相内核，即使处在血浆ph条件下亦具有很高的分散度，解决了氯吡格雷难溶性药物的溶解度低的问题。

2、为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

3、一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂，由氯吡格雷硫酸氢盐和纳米脂质载体制成，所述纳米脂质载体由二硬脂酰基磷脂酰胆碱dspc，胆固醇，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000三种脂质分子按一定比例混合组成。

4、作为本发明的优选，纳米脂质载体的添加总量为氯吡格雷硫酸氢盐添加量的1-2倍，且三种纳米脂质分子的混合质量比为20-60：10-30：10-30。

5、作为本发明的进一步优选，三种纳米脂质分子的混合质量比为45：16：14。

6、本发明进一步公开了所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，包括以下步骤：

7、1)将氯吡格雷硫酸氢盐、二硬脂酰基磷脂酰胆碱dspc、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000按比例溶于无水乙醇中得乙醇相；所述氯吡格雷硫酸氢盐与三种纳米脂质载体的总量之比为1:(1-2)；

8、2)将乙醇相和pbs溶液水相分别按一定流速在微流控纳米仪中通过微流控芯片进行混合得到混合液；所述氯吡格雷硫酸氢盐与pbs溶液的用量比为1g：(500-700)ml。

9、3)将混合液放入100kda、15ml的超滤离心管中用超速离心机以6000转/min的速度离心换液4次，换液所得溶液用0.22μm的滤头过滤，定容得到60ml的溶液即得目标产品。100kda离心管中的超滤膜孔约为50nm，可将未形成纳米粒的氯吡格雷、游离的磷脂分子和易被肾脏滤除的小粒径纳米粒清除掉，提高产品的均一性。

10、作为本发明的进一步优选，步骤2)中，混合时，乙醇相与水相的流速比1：2–4。

11、作为本发明的进一步优选，步骤2)中，混合时，乙醇相与水相的流速比1：3。

12、作为本发明的进一步优选，所述乙醇相的流速为3ml/min，水相的流速为9ml/min，总混合流速为12ml/min。

13、作为本发明的进一步优选，乙醇相中，氯吡格雷硫酸氢盐的药品浓度为10mg/ml–50mg/ml。

14、作为本发明的进一步优选，乙醇相中，氯吡格雷硫酸氢盐的药品浓度为25mg/ml。

15、与现有技术相比，本发明的技术优势体现在：

16、氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物，具有化学不稳定、易水解和氧化、手性中心的质子不稳定等问题。由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子，因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋、氧化和水解。本发明通过将其制备成脂质体注射剂，将氯吡格雷游离碱包裹在油相内核，即使处在血浆ph条件下亦具有很高的分散度，解决了氯吡格雷难溶性药物的溶解度低、生物利用度差的问题。同时本发明制备工艺简单，便于操作，有利于工业化应用。

技术特征：

1.一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂，其特征在于，由氯吡格雷硫酸氢盐和纳米脂质载体制成，所述纳米脂质载体由二硬脂酰基磷脂酰胆碱dspc，胆固醇，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000三种脂质分子按一定比例混合组成。

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂，其特征在于，纳米脂质载体的添加总量为氯吡格雷硫酸氢盐添加量的1-2倍，且三种纳米脂质分子混合质量比为20-60：10-30：10-30。

3.根据权利要求2所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂，其特征在于，三种纳米脂质分子的混合质量比为45：16：14。

4.权利要求1-3任一所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，步骤2）中，混合时，乙醇相与水相的流速比1：（2–4）。

6.根据权利要求5所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，步骤2）中，混合时，乙醇相与水相的流速比1：3。

7.根据权利要求6所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述乙醇相的流速为3ml/min，水相的流速为9ml/min，总混合流速为12ml/min。

8.根据权利要求4所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，乙醇相中，氯吡格雷的药品浓度为10mg/ml–50mg/ml。

9.根据权利要求8所述的氯吡格雷纳米脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，乙醇相中，氯吡格雷的药品浓度为25mg/ml。

技术总结本发明公开了一种氯吡格雷纳米脂质体注射剂，由氯吡格雷和纳米脂质载体制成，所述纳米脂质载体为二硬脂酰基磷脂酰胆碱DSPC，胆固醇，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000三种脂质载体的混合。同时本发明还进一步公布了其制备方法，采用微流控混合技术制备了氯吡格雷纳米脂质体注射剂，解决了氯吡格雷难溶性药物的溶解度低的问题。同时本发明制备工艺简单，便于操作，有利于工业化应用。技术研发人员：刘连晓,姜心雨,刘金丹,孔建伟受保护的技术使用者：上海力芯联创生物医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/6/13